A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria új stratégiákkal javítja az eredményeket -
A paroxizmális éjszakai hemoglobinuria (PNH) a vérképző őssejtek ritka és potenciálisan halálos kóros betegsége; hemolitikus vérszegénység, csontvelő elégtelenség, trombózis és a perifériás vér citopénia jellemzi. Ez a betegség egy megszerzett mutáció következménye, amely a CD59 és CD55 fehérjék szintézisében szerepet játszó PIGA gén funkcionális veszteségét okozza. Ezek a molekulák rögzítik a glikofophatidil-inozitolt és gátolják a komplementet [1-4]. Hiányuk a végső komplementer útvonal kontrollálatlan aktiválódásához és az eritrociták líziséhez vezet a komplement miatt. A PNH magas betegségterheléssel és az életminőség egészségi állapotának romlásával jár [4].
A PNH-val való kezelési lehetőségek korlátozottak voltak az eculizumab monoklonális antitest bevezetéséig. Az intravénásan beadott eculizumab a komplement kaszkád 5. (C5) frakcióját célozza meg, és így megakadályozza az intravaszkuláris hemolízist [5, 6]. A hemoglobinszint teljes normalizálódását ekulizumabbal azonban csak a PNH-ban szenvedő betegek egyharmadánál figyelték meg [7]. Sok beteg továbbra is többé-kevésbé súlyos vérszegénységben szenved, egyes esetekben rendszeres eritrocita transzfúziót igényel. A reziduális vérszegénységhez hozzájáruló tényezők közé tartozik a mögöttes csontvelő diszfunkció, a reziduális intravaszkuláris hemolízis és a C3 miatti extravaszkuláris hemolízis, amelyre a C5 inhibitorok, például az eculizumab nem hatottak. [8].
A komplementet célzó innovatív terápiás megközelítések ezért ezekre a mechanizmusokra összpontosítanak. Jelenleg stratégiákat vizsgálnak a proximális komplement gátlására, a C3-ra célzó szerek, valamint a C3-konvertáz képződésében szerepet játszó D- és B-faktorok bevonásával az alternatív útvonalon.
PEGASUS: A pegcetacoplan a hemoglobin emelkedését okozza
A pegcetacoplan, a szubkután beadott C3-gátló szer potenciálisan képes szabályozni mind az intravaszkuláris, mind az extravascularis hemolízist PNH-ban szenvedő betegeknél [9]. A pegketacoplan monoterápiát a PEGASUS vizsgálatban értékelték, egy randomizált III. Fázisú vizsgálatban, hemoglobinszinttel rendelkező betegeknél.
1.ábra: PEGASUS: A hemoglobinszint emelkedése a pegcetacoplan alkalmazásával fennmarad,
de a randomizálás után visszafejlődik az eculizumabon
Előnyök a másodlagos eredmények szempontjából
A mellékhatások többsége enyhe vagy mérsékelt volt. Az érdeklődésre számot tartó AE-k közül a leggyakoribbak az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók voltak (36,6% pegcetakoplanon és 2,6% eculizumabon), de az események többnyire enyhék voltak és a kezelés kezdeti időszakára korlátozódtak. A vizsgálat kísérleti csoportjában 3 beteg abbahagyta a kezelést idő előtt a kezelés ellenére bekövetkezett hemolízis miatt. Ezen betegek közül 2 esetben a pegketacoplan szérumkoncentrációja az események előtt a vártnál alacsonyabb volt, és egyikük sem emelte a dózist 1080 mg-ra 3 naponta a kezelés abbahagyása előtt.
Összességében a PEGASUS vizsgálat eredményei megerősítették, hogy a pegketacoplan képes szabályozni mind az intravaszkuláris hemolízist, mind az extravascularis hemolízist PNH-ban szenvedő betegeknél, és új kezelési lehetőségre van lehetősége.