A policisztás petefészek-szindróma (PCOS) terápiája

Melanie Henes, Sybille Lessmann-Bechle, Sven Becker és Barbara Lawrenz, Tübingen

A policisztás petefészek-szindróma (PCOS) az egyik leggyakoribb betegség a premenopauzás nőknél [1], és a meddőség fő oka ebben a populációban, 6-10% -os előfordulással. Nemcsak a sterilitás, hanem az egészséges nőknél akár háromszor magasabb terhességmegszakítás is problémát jelent [2]. Mivel az elhízás meghatározó szerepet játszik a PCOS patogenezisében, a túlsúlyos nők növekvő száma miatt a betegség előfordulásának további növekedésére kell számítani. Az egyik fontos ok a magas zsírtartalmú étrend és a mozgáshiány kombinációja, amely általános az iparosodott társadalmunkban.

A PCOS a szív- és érrendszeri betegségek, a 2-es típusú cukorbetegség és a mentális betegségek (pl. Depresszió) kockázati tényezője [3, 4]. Ezért játszik fontos szerepet a PCOS kezelésében az olyan intézkedések, mint a testsúlycsökkentés, az étrend megváltoztatása és a fizikai aktivitás.

Klinika és diagnosztikai kritériumok

Antonio Vallisnerie olasz orvos már 1721-ben megemlített egy túlsúlyos beteget, elsődleges sterilitással és policisztás petefészkekkel. 1935-ben Irving Stein és Michael Leventhal orvosok leírják a túlsúly (elhízás), a férfi szőrösség (hirsutizmus), a megnövekedett petefészkek sok kis tüszővel (policisztás petefészek) és a menstruációs ciklus 35 napra hosszabbításának (oligomenorrhoea) együttes előfordulását. Utánuk a betegséget sokáig Stein-Leventhal szindrómának hívták.

Az 1990-es évek elején egy konszenzusos konferencián az Országos Egészségügyi Intézet a következő diagnosztikai kritériumokat határozta meg a PCOS számára (mindkét pontnak teljesülnie kell):

• Oligo- vagy amenorrhoea és
• Hiperandrogenémia (az androgének laboratóriumi növekedése) vagy hiperandrogenizmus (virilizációs jelenségek, például hirsutizmus, pattanások és alopecia előfordulása laboratóriumi szempontból kimutatható hiperandrogenémia nélkül) (Az irodalomban gyakran említik a laboratóriumi és klinikai hiperandrogenizmust.)

Az úgynevezett rotterdami kritériumok, amelyekről az Európai Társaság az Emberi Reprodukció és Embriológia (ESHRE) és az Amerikai Reproduktív Orvostudományi Társaság (ASRM) ülésén 2003-ban megállapodtak, szintén figyelembe veszik a policisztás petefészkek szonográfiai detektálását [5] (1. táblázat). A PCOS mindkét meghatározása feltételezi az agyalapi mirigy, a petefészek és a mellékvese egyéb endokrin betegségeinek kizárását (pl. Későn megjelenő AGS [adrenogenitális szindróma], Cushing-szindróma).

1. táblázat: A PCOS diagnosztikai kritériumai (a rotterdami 2003-as nemzetközi konszenzusos konferencia után)

Oligo- és/vagy anovuláció

Hyperandrogenemia és/vagy az androgén emelkedés klinikai tünetei

A 3 kritérium közül legalább 2-nek teljesülnie kell, és egyéb okokat (pl. Cushing-szindróma, későn megjelenő AGS [adrenogenitalis szindróma], androgéntermelő daganatok) ki kell zárni

Patogenezis

A klinikai kép etiológiája nem világos, feltételezik a családi hátteret. Az androgének és az inzulin kulcsszerepet játszanak. A metabolikus szindróma, a csonka elhízás, a diszlipoproteinémia, az esszenciális magas vérnyomás és a csökkent glükóz tolerancia kombinációja ebben a kontextusban nagy szerepet játszik, mivel kétszer olyan gyakran fordul elő PCOS-ban szenvedő nőknél [6]. A PCOS-betegek körülbelül 25% -a túlsúlyos, körülbelül 40% -a elhízott [7]. Metabolikus okként az inzulinrezisztencia és a kapcsolódó hiperinsulinémia egyre nagyobb figyelmet kap. A PCOS-ban szenvedő túlsúlyos nők körülbelül 50–100% -ának, a normál testsúlyú nőknek pedig körülbelül 22% -ának van inzulinrezisztenciája [8].

Az inzulin erősen befolyásolja a szervezet saját androgéntermelését. Egyrészt közvetlenül stimulálja a petefészek theca sejtjeit az androgén szintézishez [9], másrészt elnyomja a nemi hormonkötő globulin (SHBG) képződését a májban (1. ábra). Ennek eredményeként a szabad, biológiailag aktív androgén aránya nő [10], az androgén szintje korrelál a hiperinsulinémia mértékével. A fokozott androgéntermelés lehetséges klinikai jelei a virilizációs tünetek, mint például a hirsutizmus, pattanások és alopecia.

1. ábra A hiperinsulinémia és a hiperandrogenémia kapcsolata [mod. 14 után] LH: luteinizáló hormon; SHBG: nemi hormont kötő globulin

Ezenkívül a PCOS-betegeknél gyakran nagyobb az amplitúdó és a pulzáló frekvencia a gonadotropint felszabadító hormon felszabadulásában, következésképpen magasabb az LH (luteinizáló hormon) szérumszint [11]. Ez pedig a theca sejteket stimulálja az androgének szintézisére (1. ábra). A megnövekedett androgén- és LH-szint, valamint a viszonylag alacsony FSH (follikulus-stimuláló hormon) szint (LH/FSH hányados> 2) eredményeként több kis tüsző képződik. A számos, többnyire marginális (gyöngyszerű) elrendezett tüsző jellemzi a PCOS tipikus szonográfiai képét (2. ábra). A tüszők általában atretikussá válnak, a domináns tüszővé történő fejlődés zavart és az ovuláció nem következik be. Ennek következményei a ciklus rendellenességei, például oligo- és amenorrhoea, valamint az elsődleges vagy másodlagos sterilitás.

2. ábra A policisztás petefészek szonográfiai ábrázolása. A petefészek megnagyobbodott, szélén számos tüsző van elrendezve (mint egy gyöngysor).

Egy másik fontos szempont bebizonyosodott, hogy a PCOS-ban szenvedő betegeknél az abortusz aránya akár háromszor nagyobb, mint az egészséges nőknél [12]. Ennek oka különféle tényezők kombinációjának tűnik, mint például a megnövekedett LH szint, gyakran a túlsúly, a hiperandrogenémia és az inzulinrezisztencia. Meglepő módon nem volt különbség az abortusz kockázatában azoknál a PCOS-betegeknél, akiknél a terhesség az asszisztált reprodukció (ART) után következett be, szemben az ART után szenvedő betegekkel [13].

A PCOS terápiája

A PCOS terápiája a tüneteken alapul, és egyedileg kell meghatározni. Különböző gyógyszeres és nem gyógyszeres megközelítések léteznek a reproduktív és anyagcserezavarok, valamint a bőrtünetek kezelésére.

A legfontosabb és az első lépés a fogyás legyen az étrend megváltoztatásával. A testsúly 5% -ának csökkenése önmagában az ovulációval járó ciklus normalizálódásához, az androgénszint csökkenéséhez és a spontán fogamzásokhoz vezethet PCOS betegeknél [14].

Nagyon fontos a testmozgás felvétele a súly optimalizálása érdekében, valamint a PCOS-hoz kapcsolódó egyéb kockázati tényezők javítása is. A testmozgás javítja a test inzulinérzékenységét és jelentősen csökkenti az inzulinszintet. Fontos a hosszú távú súlystabilizálás.

A további terápiás intézkedések attól függenek, hogy gyermekeket szeretne-e vállalni vagy sem.

Terápia olyan betegek számára, akik nem akarnak gyereket vállalni

Két dolgot kell figyelembe venni azoknál a PCOS-betegeknél, akik nem akarnak gyereket vállalni:

• Az endometrium ösztrogének általi tartós, kontrollálatlan stimulálása anovulációs ciklusok alatt történő megfelelő átalakulás nélkül endometrium hiperpláziához vezethet, amely az endometrium rák fokozott kockázatával jár együtt [15].
• Az olyan klinikai eredmények, mint a kifejezett hiperandrogenémia vagy a metabolikus kockázati konstelláció, úttörő paraméterek a terápiás módszer megválasztásában azoknál a PCOS-betegeknél, akik nem akarnak gyereket vállalni.

Szájon át szedhető fogamzásgátló

Kombinált orális fogamzásgátló, ovulációgátló alkalmazható az endometrium hiperpláziája elleni védelemre és a „normális” endokrinológiai környezet megteremtésére. Ma, az ellenjavallatok kizárása után, ez a választott terápia. Az ovuláció-gátlók hatékonyan javítják a hiperandrogenémia klinikai tüneteit (pattanások, szeborrea és hirsutizmus). A fogamzásgátlók működnek v. a. Az ösztrogén komponens által támogatott gesztagén komponens révén gátolja az agyalapi mirigy hormontermelését, ami a petefészek szteroid szintézisének elnyomásához vezet. Az ovuláció gátlói szintén stimulálják az SHBG képződését a májban, és ezáltal csökkentik a szabad, biológiailag aktív androgének arányát a vérben. Az antiandrogén hatás jelentősen optimalizálható egy antiandrogén hatású progesztogén kiválasztásával, amely gátolja az 5a-reduktázt és blokkolja a szteroid hormon receptorokat. Az orális fogamzásgátlókban vagy a hormonpótló terápiákban gyakran használt gesztagének (az antiandrogén hatás csökkenő hatékonysága szerint vannak osztályozva):

• Ciproteron-acetát (pl. Diane 35®, Bella Hexal35®)
• Dienogest (pl. Valette®, Lafamme®)
• Drospirenon (pl. Yasminelle®, Petibelle®, Angeliq® termékekben)
• Klormadinon-acetát (pl. Balanca®, Belara®, Neo-Eunomin®)

Mint az egyik legújabb antiandrogén fogamzásgátló, szeretnék utalni a Yaz®-re. A progesztin-drospirenont alacsony etinilösztradiol-dózissal kombinálva tartalmazza, és ez az első ovulációgátló Európában új beviteli ütemezéssel: ösztrogén-progesztogén kombinációjú tablettákat 24 napig, majd 4 napig placebót szednek, lásd fent hogy nem kell „tablettaszünetet” tartani. Előny a premenstruációs szindróma csökkentése [16].

A fogamzásgátló kiválasztásakor figyelembe kell venni az egyes klinikai tüneteket és az esetleges ellenjavallatokat. Például enyhébb hiperandrogenémia esetén kevésbé hatékony progesztogén választható ki. Ha mellékhatások jelentkeznek (pl. A libidó csökkenése), gyengébb antiandrogén progesztint lehet használni. Fontos tájékoztatni a beteget, hogy a pattanások csökkenése vagy a hirsutizmus javulása nem várható 3-6 hónapos kezelés alatt.

Az ösztrogénbevitel ellenjavallatainak egyik terápiás megközelítése a csak progesztogént tartalmazó készítmény folyamatos adagolása. Csak a Cerazette® befolyásolja az agyalapi mirigy tengelyét és így a hiperandrogenémiát az ovulációt gátló dózis miatt. Az alacsony dózisú, kizárólag progesztogént tartalmazó készítmények (pl. Mini 28®) nem rendelkeznek ezzel a hatással. Védenek azonban az endometrium hyperplasia ellen.

Antiandrogén progesztinek

Ha a hirsutizmus az orális antiandrogén fogamzásgátlóval végzett kezelés ellenére is fennáll, akkor antiandrogén, például progesztin-ciproteron-acetát is alkalmazható orális fogamzásgátlóval kombinálva [17]. A gyógyszeres kezelés nem haladhatja meg az egy évet. Míg a legerősebb antiandrogén fogamzásgátló 2 mg ciproteron-acetátot tartalmaz, az antiandrogének 10-50 mg ciproteron-acetátot tartalmaznak. Az olyan mellékhatások, mint a libidó elvesztése, a súlygyarapodás, a hangulatváltozások és a metrorrhagia, nagyon hangsúlyosak lehetnek. Ilyen anyag szedése esetén hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni. A következő készítményeket kell megemlíteni:

• Androcur 10 mg, Androcur 50 mg
• Cyproterone acetate-GRY® 50 mg
• Virilit®

Több antiandrogén

A flutamid egy androgén receptor blokkoló, amely gátolja az androgén felvételét a sejtbe. Az antiandrogén hatékonyságot nagyon jónak írják le.

Az 5a-reduktáz inhibitor finaszteriddel végzett gyógyszeres kezelés kevésbé hatékony [18]. Antiandrogén hatása van, mivel megakadályozza, hogy az 5a-reduktáz a tesztoszteront biológiailag erőteljesebb 5a-dihidrotesztoszteronná alakítsa. A finaszteriddal és a flutamiddal egyaránt nagy probléma a teratogenitás. Németországban egyik gyógyszer sem engedélyezett a hiperandrogenémia klinikai megnyilvánulásainak kezelésére.

Spironolakton

A spironolakton, antiandrogén hatású aldoszteron-antagonista, gátolja az androgének mellékvese- és petefészkeképződését, kötődik az androgénreceptorhoz, az 5a-reduktáz inhibitoraként működik és az SHBG képződését indukálja a májban. A spironolakton hatékony hatást mutat a virilizációs tünetekkel szemben, de a metabolikus helyzet javítása érdekében a PCOS-betegek kezelésében más gyógyszerrel kell kombinálni [19]. Németországban a spironolaktont jelenleg nem engedélyezték a hiperandrogenémia és a hiperandrogenizmus kezelésére.

Dexametazon

Egy másik alternatív terápia a megnövekedett androgéntermelés elnyomása a mellékvesekéregben dexametazon napi 0,5 mg-os dózisban történő beadásával. Ez egy hatékony és elfogadott terápia a hiperandrogenémia szempontjából a későn megjelenő AGS összefüggésében. A mellékvesekéreg folyamatos elnyomása azonban nem mutathatott állandó ovulációt PCOS-betegeknél [20]. Másrészt vannak a glükokortikoid terápia mellékhatásai (csökkent glükóz tolerancia, súlygyarapodás, hiperkoleszterinémia, hipertrigliceridémia, megnövekedett vérnyomás, fokozott arteriosclerosis és trombózis kockázata). Ezek különösen nem kívánatosak a túlsúlyos és/vagy inzulinrezisztens PCOS betegek számára.

Metformin

A metformint, amelyet általában a 2-es típusú diabetes mellitusban alkalmaznak, egyre inkább használják a ciklus anovulációs ciklusokban történő szabályozására és az androgénszint csökkentésére is [21]. A metformin alternatív terápia túlsúlyos PCOS-betegek számára, akik nem akarnak gyermeket, akiknek ellenjavallataik vannak az orális fogamzásgátlásra (pl. Trombofília), és akik bizonyítottan inzulinrezisztenciával rendelkeznek. A PCOS kezelésére azonban nem engedélyezett („Off-Label -Használat "). A metformin az inzulin felszabadulásának csökkenéséhez vezet az inzulinérzékenység növelésével és a vércukorszint későbbi csökkentésével (a máj glükoneogenezisének és glikogenolízisének gátlásával és a perifériás szövetek glükózfelhasználásának javításával). Ennek eredményeként csökken a megnövekedett LH-szint, a teljes tesztoszteron, a szabad androgének, az androsztén-dion, a dihidroepiandroszteron és a szabad androgén-index. A metformin szintén támogatja az FSH és az SHBG képződését. A metforminnak étvágycsökkentő hatása is van, ami pozitív hatással lehet a fogyás céljára. A metformin szedésének ellenjavallatait a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat: A metformin szedésének ellenjavallatai

Diabéteszes ketoacidózis, diabéteszes precoma

---