A refluxhoz társuló krónikus tüdőbetegség patogenetikai tényezői
1 A frankfurti Johann Wolfgang Goethe Egyetem klinikájának Gyermekgyógyászati Központjától A refluxhoz társuló krónikus tüdőbetegség patogenetikai tényezői: A gyomor kiürülési ideje Általános Gyermekgyógyászati Tanszék Inaugurációs értekezés az orvostudományi doktori fokozat megszerzéséhez a frankfurti Johann Wolfgang Goethe Egyetem orvosi osztályán A főt Tim Piepho mutatja be a Dortmund Frankfurt am Mainból, 2004
2 dékán: Prof. Dr. med. J. Pfeilschifter Előadó: Priv. Doz. med. P. Ahrens társelnök: Prof. Dr. med. W. F. Caspary szóbeli vizsga napja: szeptember 27
3 Tartalomjegyzék: 1 Bevezetés és a probléma leírása 2 Gastroesophagealis reflux 2.1 Fiziológiai elvek A nyelőcső fiziológiai funkciói Antireflux mechanizmusok 2.2 Kórélettan késleltetett gyomorürülés Az alsó nyelőcső záróizom képtelensége Zavart oesophagealis savtisztulás 2.3 Tünetek és klinikai képek 2.4 A gyomor ürítésének diagnosztizálása 13 C Acetát lélegeztetés Bronchoszkópia és bronchoalveoláris mosás (zsírral terhelt makrofágok) Esophagoscopy/gastroscopy További diagnosztikai technikák 2.5 Terápia Általános intézkedések Drugs Operations További terápiás lehetőségek 3 Tanulmány 3.1 Betegcsoport 3.2 A gyomor ürítési idejének meghatározása Gyomor ürítési szcintigráfia 3
4 3.2.2 A gyomor ürítési idejének meghatározása 13 C-acetátos lélegeztető próbával A mérési eredmények értékelése Mérési eredmények 3.3 További vizsgálatok ph metria Felső gasztrointesztinális passzázs Zsírral terhelt tüdő makrofágok 3.4 Statisztikai módszerek 4 Eredmények 4.1 A 13 C-acetát lélegeztető teszt eredményei 4.2 Összehasonlítás a gyomor ürítési ideje és a tüdő zsírral terhelt makrofágjai 4.3 A gyomor ürítési idejének és a felső gasztrointesztinális átjáró összehasonlítása 4.4 A gyomor ürítési idejének és a ph metriának összehasonlítása 4.5 Diagnózis 5 Beszélgetés 6 Összefoglalás 7 Összefoglalás 8 Irodalmi elismerések CV nyilatkozat a becsületről 4
8 összehasonlítható diagnosztika. Erre a célra a CET szcintigráfiai meghatározása mellett 13 C-os acetátos lélegeztető vizsgálati módszert alkalmaztunk. A következő kérdéseket vizsgálták: Van-e összefüggés a CET és más diagnosztikai módszerek között a GÖR által okozott krónikus tüdőbetegségben szenvedő gyermekeknél? Összehasonlítás 2 pontos pH-metriával Összehasonlítás a zsírban megterhelt makrofágok számával a tüdőben (LLAM) Összehasonlítás a felső gyomor-bél átjáróval (omdp) Van-e értelme az eredmények alapján változtatni a korábbi terápiás stratégiákat és ajánlásokat? 8.
20 ábra: Számítógépes kiértékelés a normál gyomorürítési idő szcintigráfiai mérése után A bal felső mezőben a radioaktív gyomortartalom szcintigráfiai képei különböző időpontokban jelennek meg. A jobb felső ábra mutatja a felhasználó által az aktivitás rögzítésére kiválasztott határt (általában a gyomor határának felel meg). Az alábbi grafikon az időbeli aktivitást mutatja: A gyomor félürülése (50% -os aktivitása) leolvasható ebben a példában 25 percnél. 20
21 ábra: Számítógépes kiértékelés késleltetett/kóros gyomorürítési idő szcintigráfiai mérése után A teljes időtartam alatt (60 perc) az aktivitás nem csökkent 70% alatt. Pontos félürítési idő nem határozható meg. Néhány szerző négy és/vagy 24 óra elteltével fényképeket is készít a nyelőcsőről, hogy közvetlenül észlelje az aspirációt (Arasu 1980a). Ugyanakkor a reflux kimutatására a hamis pozitív és hamis negatív eredmények aránya is magas ezzel a módszerrel (Fawcett 1988). A gyermekeknél továbbra is hiányzó normák problematikusak. Korábbi tanulmányok azt mutatják, hogy a két évnél idősebb gyermekek életkoruktól függenek (Rosen 1984). 21.
2.4.5 Bronchoszkópia és bronchoalveoláris mosás (zsírral terhelt makrofágok) A bronchoszkópiát GÖR-gyanús és meglévő tüdőtünetekkel rendelkező betegeknél végzik a differenciáldiagnózisok (pl. Fistulák, idegen test aspiráció, malformációk) igazolása és a GÖR diagnosztika céljából. Az elsődleges ciliáris diszkinézia kizárása érdekében nyálkahártya biopsziát vesznek fel, és a csillók aktivitását mikroszkóposan és szükség esetén elektronmikroszkóppal vizsgálják. Ábra: A trachea Mendelson-szindróma normál bronchoszkópos megállapításai atelectasissal és tüdőgyulladással a gyomortartalom masszív aspirációjának képét képezik. A savkárosodás pl. Az általános érzéstelenítés alatt vagy után történő aspiráció után a tudat elhomályosulása vagy az újraélesztési intézkedések kiterjedt tüdőödémához vezetnek akut tüdőelégtelenség értelemben. A bronchiolák és az alveolusok nekrotizálódnak a gangrenos, gennyes fokális tüdőgyulladás részeként. 23.
25 és nagy valószínűséggel detektálják a tüdő refluxját (Kitz 1994). Ábra: Zsírral terhelt alveoláris makrofág mikroszkópos képe A festést bronchoalveolaris szudáni vörös színű átmosás után hajtottuk végre. Esophagoscopy/Gastroscopy A nyelőcső értékeléséhez a bronchoscopy kiterjeszthető az esophagoscopia-ra is. Itt a nyálkahártya felépítése makroszkóposan értékelhető és biopsziák készíthetők. A meglévő nyelőcsőgyulladás, amelyet általában csak mikroszkóposan lehet vizualizálni, a GÖR károsodásának jele lehet. Egy nem feltűnő vizsgálat azonban nem zárja ki a GÖR-t (Behrens 1992). A magas fokú és ezért makroszkóposan látható gyomornyílás elzáródása gyakran gasztroszkópiával kizárható. 25-én
29 a gyomor kiürülési ideje esedékes. Egyéb antireflux terápiák itt nem szükségesek (Lilly 1968). Módosított műtéti kezelés, amelyet Fonkalsrud antroplasztikaként ír le, most a választott művelet, ha a gyomor ürítési ideje meghosszabbodik (Fonkalsrud 1998; Johnson 2000) További terápiás lehetőségek A műtét számára elfogadhatatlan kockázattal járó betegeket csövön keresztül lehet etetni, ezáltal a gyomorban. de a gyomor-bél traktus további disztális részébe is elhelyezhető. Elegendő súlygyarapodást itt dokumentáltak (Ferry 1983). 29.
30 3 Vizsgálat E vizsgálat keretein belül a gyomor ürítési idejét 13 C-acetátos légzési teszt segítségével határoztuk meg, és a szcintigráfiai mérést az érvényesítéssel egyidejűleg hajtottuk végre. Ezenkívül minden betegen rögzítettek egy 2 pontos pH-mérést, egy omdp-t és az LLAM mennyiségi meghatározását bronchoszkópia keretében. 3.1 Betegkollektív Összesen 25, átlagosan 8,4 éves korú gyermeket teszteltek és vehettek fel az értékelésbe, akiket a GÖR-re jellemző tüdőproblémák további diagnosztizálása céljából kórházba szállítottak (3.1.1. Táblázat). A páciensben rejlő mérési hibák és problémák miatt nem minden adat használható fel. Magasság [cm] Súly [kg] Életkor [év] Minimum, 6 Medián 129,5 28,5 8,4 Maximális, 5 16,6 3.1.1. Táblázat: Általános betegadatok A legtöbb beteg a bronchiális asztma és a visszatérő bronchitis felvételi diagnózisával érkezett (3.1.2. Táblázat). A gasztroenterológiai tünetek (pl. Gyakori hányás, savas regurgitáció) egyetlen gyermeknél sem jelentkeztek. 30-án
33 A félürítési idő pontos értékeléséhez a 13 C-os kilégzést egy módosított exponenciális függvényhez (y = m * (1-e -kt) ß) igazítottuk. Azzal, hogy ebbe az egyenletbe beillesztjük és átalakítjuk a kumulatív visszanyerés felét az m 1/2 végtelen idő alatt, t 1/2 = -1/k ln (1-2 -1/ß) értéket kapunk. A matematikai számítások bonyolultsága miatt az értékelés részeként egy Windows alatt futó számítógépes programot fejlesztettek ki, amely megkönnyíti és kényelmesebbé teszi az értékelést A mérési eredmények értékelése Hiányzó standard értékek miatt, a Frankfurti/Fővárosi Egyetemi Klinika nukleáris gyógyászati intézetének korábbi tanulmányainak tapasztalatai alapján. A szcintigráfiai félürítési idő standard értéke minden betegcsoportunk esetében 60 percben rögzítve. Mérési eredmények Egy kezdeti értékelés során a két mérési módszer közötti összefüggést meg lehetett mutatni (Braden 2004). A statisztikai paramétereket a táblázat foglalja össze. Légzési teszt szcintigráfia mediánja [perc] 83 41,5 minimum [min] maximum [perc] percentilis [min] 73, percentilis [min] 99,5 59,25 Táblázat: A szcintigráfiai és a gyomorürítési idő statisztikai paraméterei a légzési teszttel 33
A 0% értéket minimumként, a megszámlált cellák 50% -át pedig maximális értékként határoztuk meg. 2% -nál a medián jóval az 5% -os tartomány alatt volt, amelyet kóros küszöbnek tekintenek. Az eredmények megoszlását a táblázat tartalmazza: Zsírterheléses makrofágok száma 5% (normál) 20% gyermekszám 4.2.1. Táblázat: A zsírtartalmú makrofágok százalékos megoszlása Ha ezeket az eredményeket összehasonlítjuk a CET-vel, nem számolható ki szignifikancia (Spearman rangkorreláció p> 0,1 ) (4.2.1. Ábra) t 1/2 acetát [min] zsírral terhelt makrofágok% -ban 4.2.1. Ábra: A zsírral terhelt makrofágok százalékos aránya és a gyomor kiürülési ideje közötti kapcsolat ábrázolása 39
40 4.3 A gyomor ürítési idejének és a felső gyomor-bél átjárásának összehasonlítása 21 gyermek omdp-jét értékelni lehetett. Az eredményeket a következőképpen osztottuk el (4.3.1. Táblázat): Reflux No Small Lower Middle Upper (kódolás) Reflux (1) Reflux (2) A nyelőcső harmada (3) A nyelőcső harmada (4) A nyelőcső harmada (5) Gyermekek száma 4.3.1 táblázat: Eloszlás a felső gasztrointesztinális passzázs eredményei Az omdp összehasonlítása a 13 C-acetátos légzési teszt eredményeivel nem mutat szignifikanciát (Spearman-féle rang korreláció p> 0,1) (4.3.1. ábra) t1/2 acetát [min] felső gyomor Bélpasszus 4.3.1. Ábra: A felső gyomor-bél átjutásának eredménye és a gyomor kiürülési ideje közötti kapcsolat illusztrációja 40