A rituximabbal szemben rezisztens immunológiai trombocitopéniában szerepet játszó immunológiai mechanizmusok
Sylvain Audia 1 *, Philippe Saas 2 ** és Bernard Bonnotte 1 ***
1 Inserm UMR 1098, immunregulációs és immunopatológiai csoport, belgyógyászati és klinikai immunológiai osztály, CHU le Bocage, Boulevard Maréchal de Lattre de Tassigny, 21000 Dijon, Franciaország
2 Inserm UMR 1098, francia vérellátó intézmény Bourgogne Franche-Comté, LabEX LipSTIC, ANR-11-LABX-0021, 1, boulevard Fleming, BP 1937, 25020 Besançon Cedex, Franciaország
Klinikai megnyilvánulások az ITP során. NÁL NÉL. Az alsó végtagok petechiális purpurája. B. Intraorális vérzéses buborék (nyíl).
Az ITP kórélettani alapjai
A vérlemezkék perifériás pusztulásával társulva a csontvelő termelésének hibája is szerepet játszik az ITP-ben. Részben a megakariociták (a vérlemezkék prekurzorai) elleni autoimmun válaszból származik, amelyet mind az autoantitestek, mind a citotoxikus T limfociták közvetítenek, de a trombopoietin (TPO) hatása is, amelynek koncentrációja abnormálisan alacsony. A megakariociták fő növekedési faktorát képező TPO-t alapvetően a máj termeli, szabad frakcióját mind a megakariocita tömege, mind a véráramba kerülő vérlemezkék tömege szabályozza. Ez a két paraméter normális az ITP során, a thrombocytopenia főleg a vérlemezkék élettartamának csökkenéséből adódik. A TPO szint ezért nem emelkedik, és a vérlemezkék perifériás pusztulását nem kompenzálja a csontvelő termelésének növekedése.
A rituximab meghibásodásának okai
Az autoreaktív B-limfociták részvétele az ITP patofiziológiájában, csakúgy, mint más autoimmun betegségeknél, terápiás monoklonális antitestek, például rituximab (B-limfociták által expresszált CD20 antigén ellen irányított) alkalmazásához vezetett kimerülésük előidézése érdekében. Az ITP-s betegek 60% -án azonban ez a kezelés nem javul. A válasz patofiziológiai adatait és a válasz prediktív markereit még nem határozták meg egyértelműen, csupán a betegség rövid időtartama és egy fiatal életkor társult a rituximabra adott jobb válaszhoz [8, 9]. Számos mechanizmus vezethet eredménytelenségéhez. Először is, míg a B-limfociták - mind a vér, mind a lép - teljes kimerülése a rituximab után érhető el, a lép-plazma sejtek (a B-vonal differenciált sejtjei, amelyek szintetizálják az immunglobulinokat) aránya megnövekszik a nem üzenetrögzítőkben [5]. Csak gyengén CD20-t expresszáló, hosszú életű plazmasejtek reprezentálják a lép B-sejtek maradékát azoknál a betegeknél, akiknek sikertelen a rituximab [10]. Trombocitaellenes antitesteket szekretálva elősegítik a betegség aktivitásának fenntartását (2. ábra).
A Rituximab kezelés sikertelenségének okai az ITP során. NÁL NÉL. A rituximabbal végzett kezelés után kapott B-limfocita-kimerülés ellenére az anti-GPIIb/IIIa antitesteket, a vérlemezkék és a megakaryocyták által expresszált glikoproteineket szekretáló hosszú életű plazmasejtek perzisztenciája részt vesz a vérlemezkék perifériás pusztulásában és csontvelőtermelésük hiányában. B. Néhány betegnél a thrombocytopenia a citotoxikus CD8 + T limfociták (Tc1) preferenciális részvételéből adódik: ezeket nem célozza meg a rituximab, ami megmagyarázza a terápia hatástalanságát. Granz. B: granzyme B; Tem: CD8 T limfociták + memória effektorok.
CD8 T-sejt rendellenességek + lépek azoknál a betegeknél, akiknek sikertelen a rituximab-kezelés. NÁL NÉL. A rituximab-terápiára nem reagáló betegek splenikus CD8 + T-sejtjeiben a kezeletlen alanyokhoz képest megnövekedett a granzyme B (Granz. B) és az interferon-y (IFN-y). Áramlási citometriás grafikonok, a CD8 + T sejtpopuláció kiválasztása után (panel). B. A lép CD8 + T sejt receptor (TCR) repertoárjának elemzése korlátozást mutat azoknál a betegeknél, akiknek sikertelen a rituximab. A TCR repertoár sokfélesége olyan csúcsok Gauss-eloszlását eredményezi, amelyek megfelelnek a receptor különböző hipervariábilis régióinak hosszának (a kontrollokban megfigyelt eloszlás). Ha a csúcsok számában, azaz a repertoárban korlátozás áll fenn, oligoklonális profilnak nevezzük (TCRBV8, 14 és 21 a rituximabhiányos betegeknél). Egyetlen csúcs megléte jelzi a monoklonális populáció jelenlétét, amely rosszindulatú hemopátiák során figyelhető meg, ami itt nem áll fenn.