A STAT5 transzkripciós faktorok pozitív hatással vannak a barna zsír elhízására -
Paradox módon hangzik, és a Csillagok háborújára emlékeztet: A barna zsír a fehér zsír ellen hat. Konkrétan, a barna zsírszövet lehetséges kiindulópont az elhízás elleni küzdelemben. A barna zsírszövet pozitív tulajdonságait kihasználó terápia felé vezető úton a bécsi Vetmeduni kutatói felkutatták a kulcsfontosságú molekuláris okokat.
A tudósok leírják a STAT5 transzkripciós faktorok mechanikai és genetikai összefüggéseit a barna zsír anyagcsere folyamataival és azok hatását az emlősök anyagcseréjére általában.
Egészségügyi problémák túlsúly és 2-es típusú cukorbetegség
Az elhízás és a kapcsolódó 2-es típusú cukorbetegség, mint döntő negatív egészségi következmény, valamint az ezzel járó megnövekedett rákkockázat a túlsúlyos emberek számára egyre nagyobb orvosi és gazdasági problémát jelentenek. Különösen a COVID-19 járvány idején, elhízás és típus 2 cukorbetegség kritikusan negatívnak bizonyult az érintettek megnövekedett halálozása szempontjából.
A WHO (Egészségügyi Világszervezet) adatai szerint Ausztriában a felnőttek 54 százaléka túlsúlyos; ezeknek mintegy 20 százaléka elhízottnak minősül (WHO, 2016-tól). Míg a genetikai és endokrin rendellenességek száma alacsony, a másodlagos megbetegedések fő oka a csökkent testmozgás vagy a túlfogyasztás következménye, ami felesleges kalóriához vezet. Az energiafelhasználás növelése a barna zsírszövet termogenezisének aktiválásával izgalmas megközelítés az elhízás ellensúlyozására. A terápiák ezen alapon történő fejlesztése érdekében azonban fontos megérteni azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek szabályozzák a barna zsírszövet működését.
A barna zsírszövet növeli az energiafelhasználást
A fehér színnel ellentétben a barna zsírszövet termogenezist hajthat végre. Ennek oka a mitokondriumok nagy sűrűsége és a mitokondriális membránban elhelyezkedő UCP1 fehérje (szétkapcsoló fehérje 1) expressziója. Mivel az UCP1 képes leválasztani a mitokondriális légzési láncot az ATP termeléséről, és ezáltal hő formájában felszabadítani az energiát, ami az energiafogyasztás növekedéséhez vezet. A barna zsír elsősorban hideg stimuláció során vagy β3-adrenerg agonistákkal történő kezeléssel aktiválható. A krónikus stimuláció a fehér zsírt is „barnaszerű” zsírrá alakíthatja, és ezt pontosan tanulmányozták a Vetmeduniban különféle munkacsoportokkal együttműködve.
A STAT5 termogén hatásának első bizonyítéka
A központi JAK (Janus kináz) -STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) jelátviteli út néhány tagját már összeköttetésben tartották a zsírszövet szabályozásával, de hogy pontosan mit és hogyan aktivál, vagy inaktivál, azt még nem tisztázták. Különösen a STAT5 fehérje aktív a zsírsejtek fejlődése során, és a fehér zsír zsíranyagcseréjének fontos szabályozója is, amiről a bécsi Vetmeduni kutatócsoportok korábbi munkájában kimutattak. Azt azonban még nem tudták, hogy a STAT5 is fontos-e a termogén barna zsírszövet működéséhez.
A "Molecular Metabolism" folyóiratban bemutatott tanulmányuk részeként Richard Moriggl funkcionális rákgenomikai kutatócsoportja, a bécsi Vetmeduni képes volt először megmutatni, hogy a STAT5 elengedhetetlen a termogén zsírszövet funkcionalitása és adrenalin által közvetített (β-adrenerg) reakciókészsége szempontjából. . A STAT5 tehát központi szerepet játszik a lipid anyagcserében. A mitokondriális folyamatok Elena Pohl Vetmeduni bécsi munkacsoportjával együttműködésben tisztázhatók.
A hőmérséklet fenntartásához STAT5 szükséges
Konkrétan a kutatók azt találták, hogy a genetikailag módosított egerek, amelyeknél a zsírszövetben kifejezetten hiányzik a STAT5, érzékenyebbek a hidegre, és a barna zsírszövetből származó lipidek mobilizálása blokkolt. Ezen túlmenően az elsősorban differenciált barna adipociták mitokondriális légzése STAT5 nélkül csökkent. „Meg tudtuk mutatni, hogy a hideg stressz iránti fokozott érzékenység STAT5 hiány esetén az UCP1 kulcs termogén fehérje csökkent expressziójához kapcsolódott, míg a csökkent lipid mobilizáció a β-adrenerg jelátviteli út csökkent aktivitásának volt köszönhető. Ezenkívül csökken a fehér zsírszövet átalakulása barna zsírszövetré krónikus β3-adrenerg stimuláció után azoknál az egereknél, amelyeknél a zsírszövetben nem volt STAT5 ”- mondják a két első szerző Doris Kaltenecker és Katrin Spirk az Állattenyésztési és Genetikai Intézetből.
A STAT5 inaktiválása mint metabolikus betegségek lehetséges terápiája
Ez a tanulmány az első bizonyítékot szolgáltatta arra vonatkozóan, hogy a STAT5 kulcsfontosságú a barna zsírszövet β-adrenerg reakciókészsége szempontjából. A STAT5 nemcsak a szövetben lévő szabad zsírsavak mobilizációja szempontjából fontos a termogenezis és a mitokondriális légzés fokozása érdekében, hanem meghatározza a fehér zsír β-adrenerg által kiváltott "barnulásának" képességét is. Az első szerzők elmondták: „Ezek az újszerű betekintés a STAT5 termogén zsír fiziológiájára vonatkozó követelményeibe és a lipid anyagcserében betöltött szerepébe előkészíthetik az utat a jövőbeni tanulmányok számára, amelyek azt vizsgálják, hogy a STAT5 inaktiválása hogyan kapcsolódik az anyagcsere-betegségek eredményeihez. elhízással. "
Különösen akkor, ha a STAT5 inhibitorokat alkalmazzák rákkutatásban, fertőző betegségekben vagy krónikus gyulladásban, ezek a megállapítások különösen fontosak az alapkutatás során transzlációs szinten. A komplex anyagcsere-folyamatok ezen fiziológiai betekintése központi jelentőségű a klinikailag releváns új JAK-STAT5 inhibitorok kifejlesztése szempontjából, amelyeket nagy nyomáson hajtanak végre Richard Moriggl laboratóriumában.