A testtömeg-szabályozás molekuláris genetikai vonatkozásai

A súlyszabályozás molekuláris genetikai vonatkozásai

Hebebrand, Johannes; Hinney, Anke; Knoll, Nadja; Volckmar, Anna-Lena; Scherag, Andrй

molekuláris

  • elemeket
  • Szerzői
  • Ábrák és táblázatok
  • irodalom
  • Betűk és megjegyzések
  • statisztika

Háttér: Annak ellenére, hogy a testtömeg-index (BMI) magas, 40–70% -os örökölhetősége - amelyet empirikusan meghatároztak az iker- és a családi vizsgálatok - eddig csak korlátozott mértékben sikerült azonosítani az elhízás kockázatát növelő genetikai tényezőket.

Módszer: Az elhízás molekuláris genetikai kutatásának állapotáról egy szelektív irodalmi kutatás részeként számolnak be.

Eredmények: A mutációk azonosításával számos elhízás monogén recesszív formáját azonosították; ezek azonban ritkák. A melanocortin-4 receptor gén különböző domináns mutációi a túlsúlyos személyek körülbelül 1–4% -ában találhatók. A közelmúltban a molekuláris genetikai vizsgálatok középpontjában a testtömeget befolyásoló gyakori DNS-variánsok kimutatása állt. A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok során világszerte több százezer ember DNS-ét vizsgálták. A mai napig több mint 30 kockázati változatot azonosítottak - többnyire egyetlen bázispár-cseréket (SNP), amelyeknek nincs felismerhető közvetlen funkcionális jelentőségük. Ezek a változatok átlagosan 500 g testtömeg-növekedést eredményeznek (180 és 1400 g közötti tartományban). Az SNP-k mellett a specifikus DNS-szekvenciák kópiaszám-variációi az elhízáshoz (vagy az alsúlyhoz) is kapcsolódnak. Összességében az azonosított örökletes tényezők együttesen magyarázzák a BMI varianciájának körülbelül 5% -át, az előrejelzések szerint 10–15%.

Következtetések: Az eddig DNS szinten meghatározott genetikai variabilitás a BMI egyedek közötti varianciájának csak kis hányadát magyarázza. Különböző genetikai vagy kísérleti tényezők felelősek lehetnek azért, hogy a feltételezett magas öröklődés még nem bizonyított.

Számos iker-, családi és örökbefogadási tanulmány nyújt információt az örökletes és környezeti tényezők relatív részarányáról a testtömeg-indexben (BMI) (4). Iker- és családvizsgálatok szerint a BMI interindividuális varianciájának 40-70% -a genetikai tényezőkkel magyarázható. Ezt a részt öröklődésnek vagy öröklődésnek hívják. Míg az elhízás prevalenciájának növekedése a megváltozott környezeti feltételeknek tulajdonítható, a genetikai tényezők nagymértékben meghatározzák, hogy az elhízás kialakulására hajlamosító egyes környezeti tényezők milyen mértékben befolyásolják. Érdekes, hogy ma, mint 30 évvel ezelőtt, a genetikai tényezők hasonló mértékben járulnak hozzá a BMI variációjához az általános populációban. Itt fontos, hogy az örökletes értékelés a környezeti reakciókat is magában foglalja: Például egy csecsemő genetikailag meghatározott túlzott éhsége (közvetlen genetikai hatás), kultúrától függetlenül, eredetileg arra vezet, hogy ezt a gyermeket anyja gyakran szoptatja; ez a közvetett hatás a környezet reakcióját jelenti a biológiailag előre meghatározott viselkedésre (4).

Az azonos ikerpárok BMI magas korrelációja (páron belüli korrelációk 0,7 körül) azokra az ikerpárokra is vonatkoznak, amelyeket születésük után különválasztottak. Ezekben az ikergyermekekben a közös környezeti tényezők magyarázzák a BMI variancia bizonyos hányadát; felnőtteknél kizárólag az osztatlan környezeti tapasztalat. Empirikus vizsgálatok szerint két felnőtt testvérnél az elhízás előfordulása elsősorban örökletes tényezőkkel magyarázható, a származási családban együtt felnövekedés nem magyarázza a hasonlóságot. Lehetséges, hogy a közös környezeti tényezők hatása nem bizonyítható, mivel az elhízást elősegítő környezet mindenütt jelen van az iparosodott országokban (4).

Azon empirikus eredmények alapján, amelyek arra utalnak, hogy a BMI egyértelműen örökletes, az alábbiakban megvizsgáljuk és megvitatjuk a súlyszabályozással, valamint a túlsúly és az elhízás kialakulásával kapcsolatos molekuláris genetikai kutatások jelenlegi állapotát.

Az elhízás szindrómás és monogén formái

Az elhízás szindrómás formái, például a Prader-Willi-szindróma, gyakran értelmi fogyatékossággal és diszmorfizmussal társulnak, ezért meg kell őket különböztetni az elhízás nem szindrómás formájától; az érdeklődő olvasó áttekinti a megfelelő molekuláris eredményeket Blüher et al. (5).

Az a felfedezés, miszerint az autoszomális recesszív öröklődő leptinhiány az embereknél is rendkívüli elhízáshoz vezet (6), hatalmas lendületet adott a molekuláris elhízás kutatásának. Bebizonyosodott, hogy egyetlen gén mutációi elegendőek ahhoz, hogy normál intelligenciájú embereknél hiperfágia és extrém elhízás alakuljon ki, amely csecsemőkorban fordul elő. Ezenkívül a rekombináns leptinnel érintettek sikeres kezelésének igazolásával sikerült elérni a személyre szabott terápia modelljét (7). A leptinhiány diagnózisa egy 14 éves lánynál (8) - az egyetlen ismert közép-európai eredetű eset - 31,5 kg/m 2 BMI-vel azt mutatja, hogy nem feltétlenül kell bekövetkeznie a rendkívüli elhízásnak. Nyolc éves koráig a lány testtömege az életkor „csak” 97. percentilisének felel meg. Az anyagcsere a leptinhiányban sok szempontból összehasonlítható az éhező emberek anyagcseréjével; Mivel hiányzik a fontos jóllakottsági hormon, a leptin, a különböző anyagcsere-folyamatokat központilag szabályozzák a hipotalamuszon keresztül, akárcsak az éhség állapotában.

Az elhízás egyéb ritka monogén formáit fedezték fel; valamennyien a hipotalamusz leptin-melanokortinerg kontroll körébe tartoznak.

A melanokortin-4 receptor (MC4R) fontos receptor a leptin-melanokortinerg kontroll áramkörben (1. ábra). Mivel az elhízás a Mc4r kiütéses egér fő tünete, a melanocortin 4 receptor gént mutációkra vizsgálták először 1998-ban, és két családban leírták a mutációk és az elhízás közös öröklődését (9, 10). Ha a leptin kötődik a hipotalamusz megfelelő leptinreceptorához, a proopiomelanokortin (POMC) szintézise fokozódik; Az a-melanocitákat stimuláló hormon, a POMC hasítási terméke, kötődik az MC4R-hez, és fokozott szimpatikus tónuson keresztül jóllakottságot és megnövekedett energiafogyasztást vált ki. Ha a receptor funkcióját mutációk csökkentik, az α-MSH szignálja nem alakítható át ennek megfelelően.

Az embereknél jelenleg több mint 160 funkcionálisan releváns mutáció ismert az MC4R-ben (11). Az elhízott emberek 1–4% -ának vannak ilyen mutációi (12). A mutáció felnőtt hordozói átlagosan 15 és legfeljebb 30 kg-ot nyomnak többet, mint a mutáció nélküli családtagok (13). Ezeknek a fő génhatásoknak tehát nincs olyan erős fenotípusos hatása a testsúlyra, mint az elhízás monogén recesszív formáiban. Ezenkívül a funkcionálisan releváns MC4R mutáció nem minden hordozójánál alakul ki elhízás (12).

Ezenkívül az MC4R mutációhordozókat a gyorsított növekedés jellemzi, összehasonlítva más, elhízott gyermekekkel, gyakoribb a hiperinsulinémia (14) és az adott BMI-nél átlag alatti vérnyomás (e2). Mivel úgy tűnik, hogy az idegvezetési sebesség a hordozókban is csökken (15), a csökkent szimpatikus tónus hozzájárulhat az elhízás kialakulásához. Érdekes, hogy két extrém elhízással rendelkező fiatal mutációhordozó jelentős súlyt vesztett, ha közvetett szimpatomimetikákkal kezelték (16, e3). In vitro vizsgálatok alapján az MC4R agonistákkal végzett specifikus terápia elképzelhetőnek tűnik a mutációs hordozók egy alcsoportja számára (17).

Az egyéb komplex fenotípusok molekuláris genetikai kutatásával párhuzamosan az utóbbi években a molekuláris genetikai elhízás kutatásának középpontjában a populációban gyakran előforduló hajlamosító génvariánsok azonosítása állt. Arra a hipotézisre épül, hogy számos, számos gén gyakori alléljai (gyakori betegség - közös variáns hipotézis), amelyek mindegyike alacsony hatással van a BMI-re, meghatározzák az ember súlyát az egyénileg létező változatok összegző hatásaként (2. ábra). Az ilyen változatok felfedezéséhez és megerősítéséhez emberek ezreit kell genotipizálni; a hatásokat csak meta-elemzések keretében lehet egyértelműen ellenőrizni. A korábbi jelölt génvizsgálatok többnyire viszonylag kis esetszámokon alapultak; eredményeiket csak egyedi esetekben tudták megerősíteni.

Érdekes módon az MC4R variáns (V103I) az első variáns, amelyet nagy kollektívákban határoztak meg és igazoltak: A hatáserősség az azóta felfedezett összes poligénes változat felső végét képviseli (18, 19, e4). A heterozigóta hordozók súlya átlagosan 1,5 kg, I103 receptor allél nélküli hordozó. Az MC4R egyetlen bázispár cseréje (SNP) Németországban 3% körüli gyakorisággal történik. Az I103 receptor-variáns az MC4R (e5) működésének megnövekedését okozza, így feltételezhetően a megfelelő hordozók valamivel kevesebb ételt vesznek fel, és minimálisan magasabb energiafogyasztással rendelkeznek, mint az I103 receptor-variáns nélküli hordozók.

Az elhízásra hajlamos allélek allélfrekvenciái 4 és 87% között vannak; az egy allélre eső BMI átlagos növekedése 0,06 és 0,39 kg/mІ között mozog, ami 1,80 m magas férfi esetében 194 és 1264 g között van (3. ábra). Átlagosan a 32 kockázati allél mindegyike 0,17 kg/m²-rel növeli a BMI-t. A 32 kromoszómaszegmens alléljei együttesen a BMI teljes varianciájának csupán 1,5% -át magyarázzák. A gyermekek és serdülők felnőttekkel végzett GWAS-adatsorainak összehasonlítása a túlsúly és az elhízás kockázati alléljeinek nagy átfedésére utal (21–23), így jelenleg nincs molekuláris genetikai magyarázat a korai és a késői manifeszt elhízás közötti különbségre. Ezenkívül az azonosított kockázati allélek alig különböznek az európai és kelet-ázsiai származású emberek között (e6, e7) (3. ábra) .

Kevéssé ismert az azonosított kromoszómaszegmensek funkciója. Míg egyes SNP-k közvetlenül a génekben helyezkednek el, és így arra utalnak, hogy részt vesznek a súlyszabályozásban, mások az egyes gének között helyezkednek el, így a releváns gént nem lehet könnyen levezetni (21). Két kromoszómaszakaszt kell röviden kiemelni:

A CNV-k duplikációk, deléciók, inszerciók és egyéb változások, amelyek 1 kb-tól több megabázishoz (e8) terjedő DNS-szekvenciákat ölelnek fel. A gyakran előforduló CNV, amely a nem kódoló DNS-szekvencia 45 kb-os delécióját érinti, korrelál az SNP génváltozataival a NEGR1 gén 5ґ végén („neuronális növekedést szabályozó 1” gén). Az SNP esetében az egyik legerősebb jelet figyelték meg a BMI GIANT GWAS metaanalízisében (21). A deléció feltehetően tartalmazza a NEGR1 expresszió szempontjából releváns szekvenciáit (31). Még mindig nem világos, hogy a többi gyakori CNV milyen mértékben befolyásolja a testsúlyt (32). Körülbelül minden 250 ember közül, akik rendkívül elhízottak, 16p11.2 törlés van, amelyet egy szülő örökölt. A de novo deléciók ebben a régióban gyakran értelmi fogyatékossággal és/vagy veleszületett rendellenességekkel társulnak, amelyek társulhatnak az elhízással (33). A törölt régió körülbelül 30 gént tartalmaz, beleértve az SH2B1-et, amelyekben a GWAS meta-analízisek szintén azonosították már az elhízás kockázatának alléljait (3. ábra). A régióban a párhuzamosságok viszont gyakran alulsúlyhoz vezetnek (34).

A BMI varianciájának "hiányzó" vagy "rejtett" örökölhetősége

A molekuláris genetikai vizsgálatokból eddig meghatározott genetikai variabilitás együtt magyarázza az egyének közötti BMI-variancia körülbelül 5% -át. Az előrejelzések (21) szerint, beleértve a 730 000 egyed GWAS-adatsorozatát, további 250 további kromoszómaszakasz azonosítható a már azonosított 32 szegmenséhez hasonló hatásmérettel; ez a genetikailag meghatározott BMI-szórás akár 10-15% -át is megmagyarázhatja. Egy metaanalízis eredményei, amelyeket csak ideiglenesen publikáltak mintegy 330 000 egyeden (Loos RJF, Vedantam S, F nap és mtsai: A genetikai asszociációk metaanalízise akár 339 224 egyénnél 61 új lokuszt azonosított a BMI-hez, megerősítve a test neuronális hozzájárulását súlyszabályozás és számos új útvonal bevonása. Az Obesity Society 30. éves tudományos ülése, San Antonio, USA, 2012. szeptember 20–24. Ha egy GWAS összes SNP-jét használjuk, vagyis nem csak azokat az SNP-ket, amelyeknek nagyon kicsi a P értéke, akkor a BMI varianciájának akár 17% -a is empirikusan megmagyarázható (35).

Az empirikusan feltételezett magas öröklődés hiányzó ("hiányzó") vagy még nem felfedezett ("rejtett") molekuláris alapjainak magyarázata (36):

Jelenleg nem lehet szilárdan becsülni a BMI varianciájának a DNS szintjén megmagyarázható arányát. Mint más komplex fenotípusoknál, az öröklődés molekuláris genetikai módszerekkel is csak részben magyarázható. Számos génváltozat befolyásolja a testtömeget. A gén-gén vagy a gén vagy a genom-környezet kölcsönhatások példái eddig alig ismertek; ilyen kölcsönhatásokra minden bizonnyal számítani kell. Az ilyen kölcsönhatások jelentősen hozzájárulhatnak az öröklődés hiányának magyarázatához (38, 39). Terápiás megközelítések jelennek meg az MC4R mutációk hordozói számára. A meghatározott genetikai tényezők további diagnosztikai vagy terápiás vonatkozásait még nem lehet előre látni.

Összeférhetetlenség
Hebebrand professzor a DE 501040234. számú szabadalommal rendelkezik. Ezt a módszert olyan vegyületek felkutatására használják, amelyek alkalmasak az elhízás kezelésére és megelőzésére. Emellett díjakat kapott az "Obesity Facts - The European Journal of Obesity" folyóirat főszerkesztőjeként végzett munkájáért. A Zabert Sandmann Verlagtól díjakat kapott az "Errtum Ьbergewicht" könyv szerzőjeként.

Prof. Dr. rer. nat. Hinney, dipl. Troph. Knoll, okl. Biol. Volckmar és
PD Dr. rer. fiziol. Scherag kijelenti, hogy nincsenek összeférhetetlenségük.

Kéziratos dátumok
Készült: 2012. július 2., Módosított változata elfogadott: 2013. január 7

A szerző címe
Prof. Dr. med. Johannes Hebebrand
Klinikák/Duisburg-Essen Egyetem Intézete
Essen Egyetemi Kórház
Klinika Pszichiátria, Pszichoszomatika és
Gyermek- és serdülőkori pszichoterápia
Wickenburgstra 21e 21, 45147 Essen
[email protected]

Hogyan kell idézni
Hebebrand J, Hinney A, Knoll N, Volckmar AL, Scherag A:
A súlyszabályozás molekuláris genetikai vonatkozásai. Dtsch Arztebl Int 2013; 110 (19): 338-44. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0338