A tiazid diuretikumok új célpontjának azonosítása a vesemedicina tudományban
Dominique Eladari 1, 2, 3 *, Régine Chambrey 4 és Françoise Leviel 1, 2, 3
1 UPMC Université Paris-6, Inserm UMRS 872 és CNRS ERL7226, vesegenomikai, fiziológiai és patofiziológiai laboratórium, Cordeliers kutatóközpont, 3. csoport, Escalier E-RDC, 15, rue de l'École de Médecine, 75006 Párizs, Franciaország
2 Párizs Descartes Orvostudományi Kar, Párizs Descartes Egyetem, Párizs
3 Fiziológiai Tanszék, Groupe Necker Enfants Malades-HEGP, APHP, Párizs, Franciaország
4 UPMC Université Paris-6, Inserm UMRS 872 és CNRS ERL7226, vesegenomikai, fiziológiai és patofiziológiai laboratórium, Cordeliers kutatóközpont, Párizs, Franciaország
Vese-nátrium-transzporterek, a vérnyomás fő meghatározói
A tiazid diuretikumok hatékonysága a magas vérnyomás kezelésében továbbra is rejtély
Új nátriumtranszport-rendszer a vesében, de nem korlátozódik a vesére
A hidroklorotiazid ezen hatásmechanizmusainak megmagyarázása érdekében először vitathatatlanul szerettük volna bemutatni, hogy ennek a vegyületnek minden hatása nem kapcsolódik az NCC kotransporter gátlásához. Egy másik, tiazid-érzékeny nátrium-transzporter létezését gyanítottuk a vese hámsejtjeiben, izolált és perfundált patkánygyűjtő csatornákkal végzett korábbi vizsgálatokból. in vitro kimutatta, hogy ez a vizelethajtó képes gátolni a nátrium felszívódásának 50% -át, míg a nephron ezen szegmense nem fejezi ki az NCC-t. Ezért először a vizelethajtót adtuk KO egereknek (ki ütni) az NCC kifejezésére [6]. Valójában a hidroklorotiazid molekuláris célpontjának hiányában ezekre az egerekre a válasz erre a vegyületre nullának kellett volna lennie. A hidroklorotiazid mégis képes blokkolni a nátrium felszívódásának egy részét (1.ábra) és ezért fokozni az egerek natriuresisét, és ez annak ellenére, hogy nincs NCC kotransporter, ami bizonyítja egy másik, a vegyületre érzékeny nátrium transzporter jelenlétét.
A natriuresis alakulása naponta 4 mg hidroklorotiazid (HCTZ) vagy oldószer beadása után NCC +/egerekben+ vagy NCC -/- . Egerekben NCC + /+, a natriurézist a beadás D1 napjától kezdve stimulálják, és magasabb marad a D2-en, mint az egereké, amelyeknek az oldószert beadják. Egerekben NCC -/-, bár a válasz amplitúdója kisebb, a natriurezist a HCTZ stimulálja a második napon, igazolva a HCTZ NCC-n kívüli molekuláris céljának jelenlétét.
Az előző vizsgálat alapján, amely azt sugallja, hogy ez a transzporter a gyűjtőcsatornában lokalizálódik, akkor jellemeztük a nátrium és a klór transzportját a manuálisan mikrodisszekcióval izolált és perfundált gyűjtőcsatornákban. in vitro. A különböző diuretikumok és a KO egerek különböző nátriumtranszporterekhez történő alkalmazásával történő közvetlen összekapcsolásával bizonyítottuk, hogy a gyűjtőcsatorna két nátriumtranszport-rendszert fejez ki [7]: (1) az epiteliális nátriumcsatorna ENaC, amely a „klasszikus” rendszert képviseli, és amelynek jellemzője a nátrium elektrogén transzportjának közvetítése, elősegítve a hidroklorotiazidra érzéketlen és amilorid által gátolt kálium szekrécióját; (2) a hidroklorotiazidra érzékeny és amiloridra érzéketlen elektroneutrális NaCl-transzport, amely két anioncserélő: pendrin és NDCBE funkcionális összekapcsolódásából származik Na + -hajtású klorid-hidrogén-karbonát-cserélő) (2. ábra).
A gyűjtőcsatornában a nátrium felszívódásában részt vevő fő transzport rendszerek ábrája. ENaC: hám nátrium csatornája; ROMK: a külső medulláris K + csatorna kiigazítása; Pds: pendrin; NDCBE: Na-meghajtású Cl - hidrogén-karbonát-cserélő.