A végzetes interakció elősegíti az Ewing-szarkómát - MedMix
Az Ewing-szarkóma egy rosszindulatú csontrák, amely főleg gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél fordul elő. Az ewing szarkómákat egyetlen genetikai hajtómutáció jellemzi, a fúziós onkogén EWSR1-FLI1, amely spontán mutáció eredményeként jön létre. Az EWSR1-FLI1 önmagában nem tűnik elegendőnek a daganatok kialakulásához. Most a kutatók Dr. körül Thomas Grünewald, az LMU Kórtani Intézetének gyermekszarkcombológiai laboratóriumának vezetője a párizsi Institut Curie és a Bethesda Nemzeti Rák Intézet munkatársaival együtt először, hogy a tumorsejtekben spontán szomatikus mutáció és veleszületett genetikai érzékenységi variáció, azaz genetikai variáció, amelyek fogékonyvá teszik Önt egy bizonyos betegségre, kölcsönhatásba lépnek és ezáltal elősegítik Ewing-szarkóma kialakulását. Jelenleg a Nature Genetics folyóiratban számolnak be eredményeikről, amelyekért már elnyerték a 2015-ös német szarkóma konferencia nemzetközi kutatási díját.
Az Ewing-szarkóma vizsgálatát integratív megközelítés jellemzi
Thomas Grünewald csapata először készített egy részletes térképet a korábban feltételezett genetikai érzékenységi régió összes genetikai variációjáról a csíravonal DNS célzott mély szekvenálásával több száz Ewing-szarkómás beteg és egy egészséges kontrollcsoport tesztalanyai közül. Kombinálták az így kapott veleszületett kockázati változatok katalógusát az epigenetikai és funkcionális elemzések adataival.
Ezt az integratív megközelítést alkalmazva az LMU kutatói felfedezték, hogy egy bizonyos érzékenységi variáns az Ewing-szarkómás betegek csíra DNS-ében kulcsfontosságú annak érdekében, hogy az EWSR1-FLI1 további szomatikus hajtómutáció, amely csak tumorsejtekben fordul elő, teljes mértékben hatékony legyen Hatással lehet. "Munkánk az első hivatalos dokumentáció a szomatikus hajtómutáció és a betegséget elősegítő csíraváltozás specifikus és közvetlen kölcsönhatásáról" - mondja Thomas Grünewald.
Az Ewing-szarkóma embrionális jelátviteli utakat használ
A csíravonal-variációk vizsgálatával a kutatók felfedezték, hogy az EGR2 gén fontos szerepet játszik az Ewing-szarkómák növekedésében és esetleg fejlődésében, mivel részt vesz a kulcsfontosságú jelátviteli utakban. Az EGR2 fontos szerepet játszik az agy és a csont őssejtek fejlődésében az embrionális korban a sejtosztódás szabályozásával. Az EGR2 szabályozó elemének bizonyos változása végzetes abban a pillanatban, amikor az EWSR1-FLI1 vezető mutáció spontán bekövetkezik: Ezután az Ewing szarkóma sejtekben az EGR2 masszív felülszabályozása következik be, és bekapcsol egy normálisan deaktivált embrionális proliferációs és őssejt program. Ez kedvez a betegség előfordulásának azoknál az embereknél, akik a genetikai kockázati variánsokat hordozzák, és esetleg elősegítik a betegség agresszívabb lefolyását.
Ez a mechanizmus megmagyarázhatja azt is, hogy az európai eredetű gyermekeknek és serdülőknek miért nagyobb a valószínűsége Ewing-szarkóma kialakulásában. Az 1000 genom projekt adatainak felhasználásával, amely ma már több ezer ember genetikai felépítését öleli fel, a kutatók megvizsgálták a felfedezett variáció gyakoriságát a különböző populációkban: „Az európaiak körülbelül 81 százaléka hordoz legalább egy kockázati allélt csíravonal DNS-ében, míg ritkán fordul elő afrikaiaknál. Az allél azonban csak akkor lép életbe, ha az interakcióban lévő EWSR1-FLI1 meghajtó mutáció egy szomatikus sejtben is előfordul. Szerencsére ez az összekötő veszély nagyon ritka ”- mondja Grünewald.
Az LMU orvosa és munkatársai remélik, hogy eredményeik terápiásan felhasználhatók. Sejtkultúrákban és egérmodellekben a kutatók már megmutatták, hogy a daganatos sejtek nem fejlődnek tovább, ha az EGR2 által szabályozott jelátviteli utat kikapcsolják.