Acetilszalicilsav Mai értéke az antitrombotikus terápiában

Zeymer, Uwe

A klasszikus vérlemezke-aggregáció-gátló acetilszalicilsav (ASA) jelenlegi vizsgálatainak áttekintése primer és szekunder kardiovaszkuláris prevencióban.

A vérlemezke-ellenes terápia az elsődleges és a másodlagos profilaxis fontos eleme olyan betegeknél, akik olyan arterioszklerotikus betegségekben szenvednek, mint a koszorúér-betegség (CHD), a perifériás artériás elzáródásos betegség (PAOD) és az agyi érrendszeri betegségek. A jelenlegi irányelvek ezért az egész életen át tartó acetilszalicilsavval (ASA) történő terápiát javasolják arterioszklerotikus betegségekben (1, 2, 3). Az ASA vezető szerepét a CHD másodlagos megelőzésében nemrégiben megkérdőjelezték, de főként elméleti megfontolások alapján, és nem feltétlenül új tanulmányi eredmények alapján (4, 5).

Az ASA ellen ismételt érv a vérzés, különösen a gyomor-bélrendszeri vérzés fokozott kockázata, amely más vérlemezke-gátlókkal alacsonyabb.

Az acetil-szalicilsav hatása a prosztaglandin H2-szintáz, pontosabban a COX-1 és COX-2 ciklooxigenázok visszafordíthatatlan gátlásán alapul. Ezek az enzimek katalizálják a gyulladást fokozó prosztaglandinok és a tromboxán A2 képződését, amelyek többek között trombocita-aktiváló hatásúak.

1899-ben a Bayer fejlesztette ki az ASA-t, amely fájdalomcsillapítóként került piacra. A társaság 1953-ban kiadott hirdetése így hangzott: "Az aszpirin enyhíti a fájdalmat a szív károsítása nélkül".

Ekkor még nem ismert az ASA prognosztikus javító hatása koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Ezt csak később kutatták, és az ISIS-2 vizsgálat kimutatta az ASA fibrinolízissel összehasonlítható hatását akut miokardiális infarktusban szenvedő betegeknél (6).

Azóta nagyszámú randomizált vizsgálatot végeztek az ASA alkalmazásának megvizsgálására akut koszorúér-szindrómában és krónikus CHD-ben szenvedő betegeknél, amelyek tartalmazzák az irányelvek ajánlásait (1, 2, 3).

2018-ban további nagy klinikai tanulmányokat tettek közzé - különös tekintettel az ASA alkalmazására az elsődleges profilaxisban. Ezért ez a cikk összefoglalja az ASA jelenlegi állapotát az elsődleges és a másodlagos megelőzés terén.

ASA az elsődleges megelőzés érdekében

Az ASA elsődleges megelőzésben való alkalmazásának 2016-tól végzett metaanalízisében a szívroham aránya 20% -kal, a vérzés aránya 27% -kal, az általános halálozás pedig 6% -kal csökkent (7).

A fokozott vérzési kockázat miatt az ESC jelenlegi prevenciós irányelvei nem javasolják a vérlemezke-ellenes terápiát olyan betegeknél, akiknek nincs kardiovaszkuláris betegségük (8).

Három nagy tanulmány vizsgálta az ASA alkalmazását primer profilaxisban fokozott kockázatú betegeknél, és 2018-ban tették közzé. Mérsékelten megnövekedett kardiovaszkuláris rizikóban (ARRIVE) (9), cukorbetegségben (ASCEND) (10) és idősebb betegeket (ASPREE) (11) vizsgáltak. Ennek a 3 vizsgálatnak a megfelelő elsődleges és másodlagos végpontjainak eredményeit az 1-3. Ábrák mutatják .

Noha nem figyelték meg az ASA előnyeit a CHD nélküli idős betegeknél, ez 65 év alatti, cukorbetegségben szenvedő vagy megnövekedett CHD kockázatú betegeknél igazolható.

Egy nemrégiben közzétett metaanalízis (12) az ASA elsődleges megelőzéséről (13 vizsgálat, körülbelül 165 000 beteg) az aszpirinnel járó ischaemiás események arányának csökkenését mutatja (1. táblázat). Az alcsoportelemzések nagyobb előnyöket mutattak cukorbetegeknél és 10 éves> 10% -os kardiovaszkuláris események kockázatát. Úgy tűnik, hogy az ASA előnye kifejezettebb a statin-terápia nélküli betegeknél (13).

Az ASA elsődleges megelőzésre történő alkalmazásáról az egyes betegekkel folytatott megbeszélések során kell dönteni az arteriosclerosis és a vérzés személyes kockázata alapján. A négyzet az ASA-val elsődleges megelőzésre jogosult betegek kiválasztásának kritériumait mutatja.

ASS a másodlagos megelőzéshez

Az adatokat azonban alátámasztják a PEGASUS-tanulmány (22) eredményei, amelyek a ticagrelorral és az ASA-val végzett kettős kezelés előnyét mutatták ki az ASA monoterápiával szemben egy szívroham után 12 hónapig.

Az ASA abbahagyásának akut koszorúér szindróma vagy elektív PCI után történő kivizsgálását vizsgáló első tanulmány a GLOBAL LEADERS tanulmány (23). Ez a nagyon bonyolult kialakítású vizsgálat 4 hétig vizsgálta a kettős thrombocyta-gátlást tikagrelorral, majd további 23 hónapig tikagrelor monoterápiával, szemben az ASA és a clopidogrel szokásos terápiájával 12 hónapig a miokardiális infarktus, az ASA és a clopidogrel 12 hónapig az elektív PCI után. Tehát 12 hónap után az ASA és a ticagrelor közvetlen összehasonlítása volt. Ebben a szakaszban a két csoport között nem volt különbség az összhalandóságban.

A folyamatban lévő TWILIGHT vizsgálat (24) 12 hónapos tikagrelor monoterápiát vizsgál, összehasonlítva ASA-val és tikagrelorral végzett kettős vérlemezke-gátlással, 3 hónapos kettős vérlemezke-gátlás után, stent elhelyezése után. Ez a tanulmány nem foglalja magában az ASA monoterápiát, így nem vizsgálják az ASA monoterápia közvetlen összehasonlítását a ticagrelorral szemben.

Orális antikoaguláció és thrombocyta-gátlás

A pitvarfibrillációban és a koszorúér-betegségben szenvedő betegek CHADS-VASc-2 pontszáma legalább 1, és így az orális antikoaguláció javallata. Míg krónikus CHD esetén az orális antikoaguláción túl általában nincs szükség antiagregáns terápiára, ezt szívinfarktus és/vagy PCI után kell megadni. Hosszú ideig ezeket a betegeket háromszoros terápiával kezelték orális antikoagulációval, ASA-val és klopidogréllel.

Három tanulmány (25–27) azonban következetesen kimutatta, hogy az orális antikoaguláció és a P2Y12 receptor kombinált terápiája ugyanolyan hatékony, mint a hármas terápia, de biztonságosabb. Azt a kérdést azonban, hogy pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél az ASA vagy a klopidogrel a jobb kombinációs partner az orális antikoagulációhoz, még nem vizsgálták.

Feltételezve, hogy a klopidogrel hatékonyabb az ASA-nál, mint a sztent trombózis megelőzésében, a koszorúér-sztentelés után a klopidogrelt általában orális antikoagulációval kombinálva ajánlják (28).

ASA és alacsony dózisú orális antikoaguláció

Pitvarfibrilláció nélküli betegek: a teljesen adagolt orális antikoaguláció K-vitamin-antagonistával vagy NOAC-val, thrombocyta-gátlással kombinálva lényegében a vérzés növekedéséhez vezetett, és csak a prognózis mérsékelt javulásához vezetett (29).

Ezzel szemben az alacsony dózisú Xa faktor gátlással végzett terápia 2, 2,5 mg rivaroxabánnal és ASA-val kombinálva a szív- és érrendszeri és az összmortalitás csökkenésével jár együtt mind a szívizominfarktus, mind a krónikus CHD esetén.

A COMPASS vizsgálat (30) több mint 27 000, krónikus CHD-ben, tüneti PAD-ben vagy a carotis artéria tünetmentes szűkületében szenvedő beteget randomizált ASA, 2 µl 5 mg rivaroxaban vagy 2,5 mg ASA és rivaroxaban 2 kombinációjával történő kezelésre. . A vizsgálat elsődleges végpontja a kardiovaszkuláris halál, a szívroham és a stroke kombinációja volt.

A vizsgálatot idő előtt abbahagyták, mivel a kombinációs terápia rendkívül jelentős előnye volt az ASA monoterápiához képest. A CHD-s betegek alcsoportjának legfontosabb primer és szekunder végpontjaival kapcsolatos eredményeket (31) a 2. ábra mutatja .

Az ATLAS-2 vizsgálathoz (32) hasonlóan a kombinációs terápia esetében csökkent az elsődleges végpont és az összes mortalitás. A magasabb dózisú rivaroxaban önmagában az elsődleges végpont számszerű, de statisztikailag nem szignifikáns csökkenésével járt együtt az ASA monoterápiához képest. Mennyire spekulatív ez az eredmény a vizsgálat idő előtti megszüntetése miatt?.

Az ASA és a 2 × 2,5 mg rivaroxaban kombinált terápiája a vérzés szövődményeinek, elsősorban az emésztőrendszeri vérzésnek a növekedésével járt. Szerencsére a halálos vagy koponyaűri vérzés nem nőtt.

Érdekes szempont volt, hogy a vérzés növekedése lényegében a terápia első évéhez kapcsolódott. Azoknál a betegeknél, akik egy év alatt jól tolerálták a kombinált terápiát, a további kúra során nem nőtt a vérzés az ASA monoterápiához képest.

Ehhez az úgynevezett kettős útvonalú terápiához az ASA a szokásos vérlemezke-gátló; a hosszú távú terápiában más anyagokkal gyakorlatilag nincsenek eredmények (33).

• Az ASA alkalmazásának elsődleges megelőzésben csak azoknál a betegeknél van értelme, akiknél magas az arteriosclerosis kockázata és a vérzés kockázata alacsony.
• Statinnal történő egyidejű kezelés esetén a várható pozitív hatás valószínűleg kicsi.
• Ezzel szemben az ASA továbbra is a vérlemezke-ellenes terápia standardja a másodlagos megelőzésben, mind a kettős vérlemezke-gátlás részeként, mind kombinálva az alacsony dózisú Xa-faktor gátlásával rivaroxabannal.
• Monoterápiában a klopidogrél és a tiacagrelor alkalmazásának csak aszpirin-intolerancia vagy a gyomor-bélrendszeri vérzés fokozott kockázata esetén van értelme.
• Koszorúér stent beültetésben szenvedő betegeknél csak a teljesen adagolt orális antikoaguláció és a vérlemezke gátlás kombinációjában lehet az ASA-t a legtöbb esetben mellőzni. ▄

Prof. Dr. med. Uwe Zeymer

Ludwigshafen Szívközpont és a

Összeférhetetlenségi nyilatkozat: A szerző tanácsadói és előadási díjakat kapott a Bayertől, az Astra-Zenecától, a BMS-től, a Pfizer-től, a Boehringer Ingelheim-től, az MSD-től és a Daiichi Sankyótól, az előadási díjakat a Ferrertől, a kongresszusi díjak visszatérítését a Bayertől és a Daiichi Sankyótól, valamint harmadik féltől származó, a klinikai vizsgálatokhoz szükséges alapokat a Bayertől.

---