Adipocita eredetű citokinek, elhízás és a diabéteszes gyógyszerek fejlődése

Corinne Lacquemant 1, Francis Vasseur 2, Frederic Lepretre 2 és Philippe Froguel 3 *

adipocita

1 Hammersmith Genom Központ, Imperial College, London, Egyesült Királyság
2 Cnrs ESA 8090, Institut de Biologie de Lille, Institut Pasteur, 1, rue du Professeur Calmette, 59019 Lille, Franciaország
3 Hammersmith Genom Központ, Imperial College, London, Egyesült Királyság és Cnrs ESA 8090, Institut de Biologie de Lille, Institut Pasteur, 1, rue du Professeur Calmette, 59019 Lille, Franciaország

Adiponektin: a zsírszövet által kiváltott energia-anyagcsere modulátora

Az adiponektin, a zsírszövet által kiválasztott citokin, körülbelül 1000-szer nagyobb mennyiségű plazmafehérje, mint a rezisztin. Emberekben és egerekben több csoport függetlenül és egyidejűleg azonosította és jellemezte. Ez magyarázza a szakirodalomban szereplő különböző elnevezéseit: az adipoQ, a komplement C1q-frakciójával és a citokinekkel, például a TNF, az ACRP30 vagy a GBP28 szerkezeti analógiájával (zselatint kötő fehérje 28). Emberben ez 244 aminosavból álló fehérje, gömb alakú és kollagénszerű doménnel. Az adiponektint a gén kódolja APM1 (zsír leggyakoribb átirata 1), amely kizárólag az adipocitában expresszálódik. Ez a 3 exonból álló gén, amelyek közül az első nem kódoló, a 3q27 3. kromoszómáján található.

Amióta Scherer 1995-ben felfedezte, az adiponektin szerepét az energia homeosztázisban feltételezik [1], mivel szekrécióját inzulin modulálja. Nakano azt is gyanította, hogy részt vesz a lipid katabolizmusban [2]. Az inzulinrezisztencia és az adiponektin közötti szoros kapcsolat csak a 2000-es években metabolikusan megerősítést nyert, és molekuláris alapját részben megmagyarázta. A férfiaknál az adiponectinemia negatívan korrelál a testtömeg-indexdel (BMI) [3]. Az inzulinrezisztenciát a 2-es típusú cukorbetegséggel és az elhízással társító patológiás állapotok, például a lipodystrophia, a szérum adiponektinszintjének összeomlását mutatják. Ez arra utal, hogy az adiponektin nemcsak az inzulinérzékenység markere lehet, hanem metabolikus kapcsolat is lehet a zsírszöveti aktivitás és az inzulinrezisztencia között.

A génben kimutatott genetikai variánsok genomi szervezete és helyzete APM1. A pozíciókat a 2. exonban található ATG iniciációs kodonhoz viszonyítjuk. SNP: egy nukleotid polimorfizmusok.

Különböző populációkban kimutatott asszociációk a gén közös variánsai között APM1 és az inzulinrezisztencia szindróma fenotípusai. T2DM: 2-es típusú cukorbetegség; NT: nincs tesztelve 1. A második japán és francia populáció eredményei személyes kommunikáció.

Mutációk az APM1 gén kódoló részeiben. R112C, I164T, R221S és H241P mutációkat (piros színnel) mutattak ki a japán populációban. G90S, R92X és Y111H mutációkról (kék színnel) számoltak be a francia populációban. Csak a G84R mutáció közös mindkét populációban. Ezek az eredmények kiemelik a különböző eredetű populációk közötti genetikai különbségeket.

A legtöbbet tanulmányozták az adiponektin hatását az energia homeosztázis szabályozásában: ez a szabad zsírsavak (FFA) oxidációjának növekedését indukálná [23] és az energia izomszóródását, ami az izom csökkenéséhez vezetne a trigliceridek tartalma, de a májban is [11]. Az adiponektin emellett hozzájárulna a glükóz izomfelvételének növeléséhez és a máj termelésének csökkentéséhez (a cukorbetegeknél az étkezés utáni hiperglikémia fő rendellenessége), anélkül, hogy a plazma inzulinszintje közvetlenül változna. Mindezek a hatások a szénhidrát-homeosztázis főbb paramétereinek (glükózfelvétel, máj glükóztermelés) javulásához vezetnek az inzulinszekrécióra gyakorolt ​​hatás révén, hanem a szöveti hatásainak erősítésével.

Az adiponektin szerepe a szénhidrát homeosztázisban, a szabad zsírsavak oxidációjában és az érelmeszesedés elleni mechanizmusokban. PEPCK: foszfoenol-piruvát-karboxi-kináz; G6P: glükóz-6-foszfát; VCAM, ICAM: vaszkuláris és sejtközi sejtadhéziós molekula; AMPK: AMP-aktivált protein-kináz; ACCβ: A koenzim karboxiláz β izoformája.

Még mindig sok információ található az adiponektin működéséről. Bár úgy tűnik, hogy ennek a hormonnak nincs közvetlen hatása a β sejtekre (a Langerhans-szigetek inkubálása különösen az adiponektinnel nem változtatja meg az inzulin szekrécióját a glükóz hatására), az energiaegyensúlyra gyakorolt ​​egyéb hatások, különösen a központi, nem igazolhatók. kizárva. Ezenkívül a gén kifejeződése APM1 és az adiponektin szekrécióját a metabolikus állapot erősen szabályozza: különösen a TNFα hatékonyan gátolja aAPM1, amely megmagyarázhatja az elhízással járó hipoadiponektinémiát.

Milyen perifériás hatásai vannak a leptinnek ?

TNFα és IL6: az inzulinrezisztencia duettistái

A TNFα tumor nekrózis faktor és az interleukin 6 (IL6) eredetileg gyulladásgátló molekulaként azonosított citokinek. A makrofágok és a limfociták által termelt TNFα-nak sok hatása van: daganatellenes, prokoaguláns, anorektikus és pirogén. A fibroblasztok, az endothel sejtek, a miociták és az endokrin sejtek által termelt IL6 stimulálja az antitestek termelését a plazma sejtek által és az akut fázisú fehérjék hepatociták általi szintézisét. A TNFa-t és az IL6-ot adipociták is előállítják [28]. Ezeknek a citokineknek autokrin (a szekretáló sejtek felé irányul), parakrin (a szomszédos sejtek felé) és endokrin hatásuk van. Autokrin és parakrin hatásuk túlsúlyban van az endokrin hatásukkal szemben, ez utóbbi különösen hiperszekréció esetén figyelhető meg (mint az elhízás esetén).