Aktív gyulladásos bélbetegség gyógyszeres kezelése

szerző

Összegzés

Németországban több mint 150 000 ember szenved Crohn-betegségben vagy fekélyes vastagbélgyulladásban. Jelen munka áttekintést nyújt az aktív betegség gyógyszeres kezelési lehetőségeiről a nem gasztroenterológus számára. A tranziens vagy krónikusan aktív betegség kezelésének alapelve az immunrendszer elnyomása. A glükokortikoidok döntő előrelépést tettek a várható élettartam normalizálása felé. Más immunmoduláló hatású anyagokat adtak hozzá, különösen az elmúlt két évtizedben az antitestekkel végzett terápiát. A fellángolások gyakoriságának és súlyosságának szabályozása mellett a nyálkahártya gyógyulása, valamint a műtéti javallatok és a colectomia arányának csökkentése ma a kezelés célja. A krónikusan aktív tanfolyamok terápiája azonban továbbra is nehéz probléma az orvos és a betegek számára, akiknek ismételt gyógyszercseréjük van. A mellékhatások széles skálája (és a magas költségek) miatt a krónikus immunszuppresszió tapasztalt orvos gondozását igényli előkészítő vizsgálatokkal, megelőző intézkedésekkel és folyamatos ellenőrzéssel.

aktív

Absztrakt

Németországban több mint 150 000 ember szenved Crohn-betegségben vagy fekélyes vastagbélgyulladásban. Áttekintést nyújt a gyógyszeres kezelés lehetőségeiről aktív betegség esetén a nem gasztroenterológus számára. A tranziens vagy krónikusan aktív betegségek kezelésének alapelve az immunrendszer elnyomása.A múlt század ötvenes éveiben a glükokortikoidok alapvető javulást hoztak a várható élettartam normalizálásában. Azóta más immunrendszer-modulátorokat fejlesztettek ki, különösen az elmúlt két évtizedben antitestek alkalmazásával. A betegség epizódjainak ellenőrzésén kívül a nyálkahártya gyógyulása a kezelés új célpontja, amely csökkentheti a reszekciók szükségességét Crohn-kórban és kolektómiát fekélyes vastagbélgyulladás esetén. A krónikusan aktív betegségek kezelése azonban továbbra is felfelé irányuló feladat az orvosok és a betegek számára, akiknek ismételt gyógyszeres változtatásokra van szükségük. A súlyos mellékhatások széles spektruma (és a magas költségek) miatt az immunmodulátorokkal végzett kezelést tapasztalt orvosoknak kell elvégezniük, előkészítő vizsgálatokkal, megelőző intézkedésekkel és folyamatos felügyelet mellett.

Járványtan

Németországban több mint 150 000 embernek van fekélyes vastagbélgyulladása (CU) vagy Crohn-kór (MC), amelyeket a krónikus gyulladásos bélbetegség (IBD) kifejezéssel foglalunk össze. A betegség jellemzően 15 és 40 év között jelentkezik; az első megnyilvánulás bármely életkorban lehetséges. A férfiak és a nők nagyjából egyformán érintettek. Családi felhalmozás van. Egyre több genetikai meghatározót azonosítottak (de mindeddig nincs jelentőségük a mindennapi klinikai gyakorlat szempontjából). A betegségek korrelálnak az iskolai végzettséggel és az életszínvonallal, és más autoimmunológiai betegségekkel, pl. B. (Autoimmun) hasnyálmirigy-gyulladás vagy primer szklerotizáló cholangitis (PSC). A bélrendszeren kívüli megnyilvánulások többek között a következők. Ízületek, bőr és szem. A dohányzás kockázati tényező az MC számára, aki nem dohányzott vagy abbahagyta a dohányzást, nagyobb kockázatot jelent az UC-re vagy a betegségek aktivitásának növekedésére.

Klinika és diagnózis

Az UC a vastagbél olyan betegsége, amely tipikusan közvetlenül az anális csatornánál kezdődik, és szájon át terjeszkedhet a terminális ileumba. Az UC folyamatos gyulladásos megnyilvánulásával szemben az MC-re jellemző a szegmentális érintettség, amely az egész gyomor-bél traktusra hatással lehet, és egyes betegeknél fistulákkal és tályogokkal társul, gyakran perianalisan. Mindkét betegség szakaszokban halad, nagy különbségek vannak a betegség aktivitásában és az egyénen belüli, hosszú távú lefolyásban. A betegség aktivitása mellett a megnyilvánulás mintája is változhat a betegség folyamán. Bár a két entitás tipikus megnyilvánulásai leírhatók, az endoszkópia, a szövettan és a szekcionált képalkotás révén nem lehet minden tizedik érintettnél megbízható különbséget.

tanfolyam

A betegségek körülbelül fele tartós aktivitással vagy visszatérő rohamokkal aktív. Az 50-es években a kortizonterápia bevezetése előtt az UC halálozása meghaladta a 50% -ot a betegség első néhány évében. A mai terápiával az általános túlélés nem különbözik az általános populációtól, bár a régóta aktív betegségben és kiterjedt vastagbélrákban szenvedő CU-betegeknél jelentősen megnő a vastagbélrák kockázata, és az immunszuppresszív terápia növelheti a rosszindulatú betegségek kockázatát. A betegség súlyossága a toxikus megakolonig, mint akut sürgősségi indikációig, és a magasabb fokú daganatos elváltozások kialakulásához colectomia szükséges (ideális esetben ileoanalis tasakkal kombinálva) egyes UC-s betegeknél. Az MC-ben szenvedő betegek nagy részének műtéten kell átesnie (általában többször is) a betegség folyamán fellépő szűkület, sipoly vagy tályog miatt. Míg a colectomia után UC-ben szenvedő betegeket gyógyítottnak tekintik (vannak kivételek is), az MC-t nem lehet műtéti úton rehabilitálni.

terápia

Alacsony vagy közepes aktivitású betegség körülírt megnyilvánulásai esetén helyi gyógyszerek alkalmazhatók a sikeres terápiához (lásd alább). A kiterjedtebb megnyilvánulások és/vagy a betegség súlyos aktivitása szisztémás terápiát és szükség esetén fekvőbeteg-kezelést igényel.

Az állandó immunszuppresszív kezelés mélyreható kezelést igényel felvilágosodás a beteg sokféle mellékhatásáról, előkészítő Diagnosztika, megelőző intézkedések és a rendszeres orvosi megfigyelés a betegek káros hatásait illetően:

Ajánlott diagnosztika az immunmodulatív terápia előtt/alatt:

  • Tuberkulózis (TB) (a kezdeti diagnózisnál és ismét az anti-TNF terápia előtt: kórtörténet, mellkasröntgen, interferon-y-felszabadulás vizsgálat, pl. QuantiFERON®-TB Gold IT teszt)
  • Vírusdiagnosztika: HIV, HAV, HBV, HCV, EBV
  • Életmódra vonatkozó tanácsok (a nyers hús és a nyers tejtermékek kerülése)

Ajánlott megelőzés immunmodulatív terápia előtt/alatt:

  • HBV oltás, HAV oltás
  • A HBs-Ag hordozóknak és a HBV-DNS pozitív betegeknek megelőző kezelést kell kapniuk nukleozid/nukleotid analógdal
  • A HIV-pozitív betegeket az alkalmazandó irányelvek szerint kezelje
  • éves influenza elleni oltás négyértékű, inaktivált vakcinával
  • Pneumokokkus oltás, ötévente emlékeztetővel, ha az immunszuppresszió továbbra is fennáll
  • VZV oltás (negatív anamnézis és szerológia esetén, de legkésőbb három héttel az immunmoduláció előtt, legkorábban hat hónappal később)
  • HPV oltás fiatal nőknél (és férfiaknál?)
  • Látens tuberkulózis esetén az immunszuppresszív terápiát legkorábban három héttel az antituberkuláris kemoprofilaxis kezdete után kell elkezdeni; a TNF-α antitestek ellenjavallt
  • Pneumocystis jiroveci profilaxis hármas immunszuppresszióra (trimetoprim 160 mg és szulfametoxazol (= kotrimoxazol) hetente háromszor)

A fenti A diagnózisra és az oltás megelőzésére vonatkozó ajánlások kevésbé összpontosítanak az alapbetegség szövődményeire, mint az immunmodulációval járó fertőzésre vagy súlyosbodásra.

Az immunmodulációs terápia megkezdése után egy, két, négy, nyolc és tizenkét hét után, majd tizenkét hetente a következő ellenőrzéseket kell elvégezni:

  • anamneses
  • fizikális vizsgálat, ill. Keressen fertőzést vagy fókuszt
  • Vérszámlálás
  • GPT
  • S-kreatinin/eGFR
  • epigasztrikus fájdalom esetén a lipáz (különösen azatioprinnal/6-merkaptopurinnal)

Az immunmoduláció alatt álló betegek számára ajánlatos következetes napvédelem és rendszeres bőrgyógyászati ​​vizsgálatok a bőrrák megnövekedett kockázata miatt, különösen akkor, ha egynél több anyagot használnak. Az immunmodulált nőknek rendszeresen át kell szűrniük a méhnyakrákot. Az egyéves kontrollintervallum hossza a transzplantációs gyógyszerből származik; Nincsenek specifikus adatok az IBD immunszuppressziójáról.

Figyelembe kell venni a hosszú távú immunmoduláció ellenjavallatait (lásd az egyes készítmények gyártói adatait); ezek közé tartozik különösen az aktív tuberkulózis és a súlyos fertőzések.

5-amino-szalicilsav (5-ASA/mezalazin)

A mezalazin lokálisan gátolja a citokin szintézist, gátolja a kemotaxist és a leukotrién szintézist, és gyökfogóként működik.

Az anyag helyileg hat; a hatékonyság bizonyított a CU esetében, az MC adatai ellentmondásosak. A mesalazin csak remissziót fenntartó hatással bír az UC-ben, és a nyálkahártya gyógyulását idézheti elő. Szájon át alkalmazzák beöntésként vagy habként (bal oldali vastagbélgyulladás) és kúpokként (proctitis). Az orális készítmények különböző galenikával rendelkeznek:

  • Bevonás Eudragit-tal (pl. Claversal®, Salofalk®): Engedje el, ha a pH> 6-nál magasabb, és így a vastagbélben több mint 75% -ot emelkedik
  • Metil-cellulózzal bevont mikrogranulák (Pentasa®): időtől függően szabadulnak fel, főleg az alsó gyomor-bél traktusban
  • 5-ASA kettős molekulák (olsalazin, Dipentum®): csak baktérium hasítás útján szabadulnak fel, így kizárólag a vastagbélben
  • Többmátrixos rendszer (MMX-Mesalazine, Mezavant®), amely viszkózus gélbevonaton keresztül a mesalazin felszabadulásához vezet a teljes vastagbélben

A készítmény megválasztása attól függ, hogy a betegség hol jelenik meg a belekben. A napi egyszeri adagolás javítja a megfelelést.

15% -ban fordul elő Mellékhatások: Hasmenés (3%), fejfájás (2%), hányinger (2%), bőrpír (kiütés, 1%) és thrombocytopenia (1%). A metaanalízisekben nincs különbség e mellékhatások gyakoriságában a placebóhoz képest. Az interstitialis nephritis és a nephroticus szindróma nagyon ritka idioszinkratikus reakció. Statisztikailag inkább az alapbetegséghez kapcsolódnak, mint a gyógyszeres kezeléshez. Rendszeresen ellenőrizni kell a vesefunkciót olyan betegeknél, akiknek már fennáll a vesekárosodásuk vagy további nephrotoxikus gyógyszerek.

Glükokortikoidok

Szisztémás glükokortikoidok (pl. Prednizon po vagy IV)

A szisztémás glükokortikoidok a heveny betegség fellángolásában jelennek meg UC-ban és MC-ben, de nem tartják fenn a remissziót; a nyálkahártya gyógyulásának lehetősége csak CU-ban van megadva.

A Mellékhatások a hosszú távú kortizonterápia (> három hónap) számos: diszfória, álmatlanság, pattanások, artériás magas vérnyomás, hajhullás, hirsutizmus, glükóz-intolerancia/szteroid cukorbetegség, súlygyarapodás ödémával, szürkehályog, autochton izmok myopathiája/atrófiája, pszichózisok, mellékvesék A felszívódási rendellenességek a D-vitaminnak kedveztek), aszeptikus combcsont-nekrózis. Ezen mellékhatások miatt kerülni kell a hosszú távú vagy ismételt kortikoszteroid terápiát. A kortizonterápia osteoporosis profilaxist igényel kalciummal, D-vitaminnal és esetleg biszfoszfonátokkal.

Helyi glükokortikoidok

Budezonid jelenleg az egyetlen helyi szteroid, amelynek klinikai jelentősége van. Csak kis mértékben szívódik fel, és 90% -a metabolizálódik a máj első átjutása során. Adható rektálisan vagy orálisan. Az Eudragit bevonattal ellátott orális készítmények (pl. Budenofalk®, Entocort®) az ileumban és a proximális vastagbélben hatnak, és ezen a helyen alacsony MC-aktivitással rendelkeznek MC-re. A Multimatrix/MMX készítmények (pl. Cortiment®) az egész vastagbélben működnek, és engedélyezettek az aktív UC-re.

Mellékhatások rövid távú alkalmazás esetén szignifikánsan alacsonyabbak, mint a szisztémás glükokortikoidok, de több hónapos használat után ugyanúgy megnyilvánulhatnak.

Azatioprin (pl. Imurek®, Azafalk®) és metabolitja 6-merkaptopurin (pl. Puri-Nethol®) gátolják a purinszintézist és ezáltal a sejtosztódást. Kortizonfüggő/refrakter IBD-ben jelzik őket, és nyálkahártya gyógyulásához vezethetnek. Az alkalmazás per os, a maximális hatás hetek után következik be, gyakran csak három-hat hónap elteltével. Ezért az immunmoduláció egy másik anyaggal (általában kortizonnal) általában szükséges, mielőtt hatályba lépne. Ha a betegség fellángolását sikeresen elnyomják, a terápiát általában legalább négy évig biztosítják.

Fontos és gyakori Mellékhatások gyomor-bélrendszeri intolerancia és/vagy influenzaszerű tünetek (itt van értelme az azatioprinról 6-merkaptopurinra váltani). Ha emelkedik a transzaminázok szintje (> kétszerese a normának) vagy leukopénia (