Alport és egyetemi ritka betegségek
Mihai Gafencu
Klinikai meghatározás
Az Alport-szindróma a vese alapmembránjainak örökletes heterogén rendellenességeinek csoportja, gyakran más struktúrákat is beleértve, például a csiga és a szem. Alport 1927-ben írta le először a progresszív örökletes nephritis és a szenzineuralis süketség kombinációját.
Ezek a rendellenességek a IV típusú kollagén gén (COL4A3, COL4A4, COL4A5) mutációinak következményei. A kollagén egy rostos fehérje, amely az ellenállási struktúrát képezi az alapmembránban (vékony lap, amely elválasztja és megtámasztja a sejteket, és ezen keresztül különböző cserék zajlanak). Az átvitel az esetek 80% -ában túlnyomórészt X-kötésű, az esetek 15% -ában autoszomális recesszív és az esetek 5% -ában autoszomális domináns.
A betegség gyakorisága
Az Alport-szindróma ritka állapot, az Egyesült Államokban gyakorisága 5000 betegből 1, Európában pedig a becslések szerint a végstádiumú vesebetegségek eseteinek 2,3% -a Alport-szindróma miatt következik be, anélkül, hogy ez az állapot elsőbbséggel fordulna elő. bármelyik versenyre.
A gyakori, domináns X-hez kötött forma elsősorban a férfiakat érinti, az élet negyedik évtizedében 90% -ban progrediál a CKD-be. A nőknek enyhébb formája van a betegség, bár a közelmúltban végzett tanulmányok kimutatták, hogy nő a vese morbiditása azoknál a nőknél, akiknél proteinuria és halláskárosodás alakul ki. Az autoszomális recesszív forma mindkét nemet egyformán érinti.
Genetikai szempontok
Genetikai konzultációra van szükség, és a vizsgálatok kötelezőek, ha a bőr- és vesebiopszia nem szolgáltat elegendő adatot. A COL4A3, COL4A4, COL4A5 mutációk szűrése rendkívül költséges és nehezen kivitelezhető, mivel az orvosi központok számára nem elérhető. Sőt, még a COL4A5 mutáció kimutatása is csak az esetek 50% -ában van jelen, ezért a genetikai elemzést a prenatális diagnózisra kell fordítani, amikor ez indokolt, vagy azokra az esetekre, amelyekben bizonyítottan terjed a család.
Klinikai tünetek
Az Alpont szindróma két klinikai altípusát azonosították a progresszió sebessége alapján. Az első a fiatalkori, örökletes altípus, amelyben az IRC körülbelül 20 éves korában jelenik meg, a második altípus a felnőttek altípusa, amelyben az IRC 40 éves kor után jelenik meg. Az Alport-szindrómában szenvedő gyermekek fizikai és szellemi fejlődése normális, bár a közelmúltban leírtak egy gén deléciójának ritka formáját az Xq22.3 kromoszómán, amely az Alport-szindróma mellett magában foglalja a mentális retardációt is.
Alapvetően három feltétel jellemzi az Alport-szindrómát: krónikus veseelégtelenség (CKD), süketség a magas frekvenciájú hangok és a szem rendellenességei (szaruhártya-fekélyek, perifériás foltok és elülső lenticulosis) miatt, amelyek előrehaladott myopia és akár vakság kialakulásához vezetnek.
A leggyakoribb tünet a hematuria, amely gyermekkora óta tartós mikrohematuria formájában jelentkezik; az őszi hematuria epizódjai, amelyeket néha légúti fertőzések váltanak ki, gyakoriak az élet első két évtizedében.
Magas vérnyomás, ödéma és nephrotikus szindróma fordul elő az élet második évtizedében; a vesekárosodás megjelenésével az anaemia és az osteodystrophia tünetei is nyilvánvalóvá válhatnak.
A magas frekvenciájú hangok kétoldali szenzoros hallásvesztése késő gyermekkorban és serdülőkorban kezdődik, és a korai szakaszban csak audiometriával detektálható. A betegség előrehaladtával átterjed alacsony frekvenciájú hangokra, beleértve a társalgási hangokat is, és a betegeknek hallókészülékre van szükségük. Az X-kapcsolt Alport-szindrómában szenvedő férfiak 50% -a süket 25 éves koráig, és 40 évig 90% -a siket.
A szem rendellenességei közé tartozik a szaruhártya fekélyesedése és az elülső lenticulosis, az Alport-szindróma szempontjából patognomonikus, az érintett gyermekek körülbelül 25% -ában fordul elő), ami előrehaladott myopia-hoz és akár vaksághoz is vezet. Minden családban fennálló hematuria, korai süketség és vesekárosodás gondosan felkutatandó minden tartósan mikroszkópos hematuriában szenvedő gyermeknél, különösen a férfiaknál.
A diffúz nyelőcső- vagy női nemi szervek leiomyomatosisával való összefüggés gyakrabban fordul elő a fiatalkori altípusban. A tünetek a késő gyermekkorban jelentkeznek, többek között dysphagia, étkezés utáni hányás, visszatérő bronchitis, dyspnoe, köhögés, stridor, vulvar vagy clitoralis leiomyomatosis.
A diagnózis felállítása. Diagnosztikai módszerek
• megmagyarázhatatlan vérzés és a vesegyulladás kórelőzménye a beteg első fokú rokonánál vagy egy másik férfinál, akivel bizonyos számú nő rokon.
• tartós haematuria egyéb szerzett nephropathia, például policisztás vesebetegség, GBM vagy IgA nephropathia bizonyítéka nélkül.
• kétoldali szenzorneurális halláskárosodás 2000 és 8000 Hz között; a halláskárosodás fokozatosan jelentkezik, korai gyermekkorban nem jelentkezik, és leggyakrabban 30 éves kor után következik be.
• mutációk történtek a COL4A3, COL4A4, COL4A5 szinten.
• immunhisztokémiai bizonyíték az Alport epitóp teljes vagy részleges hiányára glomeruláris és ⁄ vagy epidermális bazális membránokban.
• a glomeruláris bazális membrán ultrastruktúrájában elterjedt rendellenességek, különösen elválasztás, gyengülés és elvékonyodás.
• okuláris elváltozások, beleértve a subcapsularis hátsó szürkehályogot, a hátsó polimorf disztrófiát, az elülső lenticulosist stb.
• a kérdéses beteg és legalább két másik családtag fokozatos progressziója CKD-be.
• diffúz nyelőcső- vagy női genitális leiomyomatosis vagy mindkettő.
Az összekapcsolt X-forma bizonyossága a genetikai elemzés, de a pozitív diagnózis felállítható a IV-es típusú kollagén alfa-5 (IV) láncának hiányának kimutatásakor az epidermisz bazális membránjában a bőr biopsziájában, amikor az érintett férfiak több mint 80% -a).
Genetikai tanácsok
A genetikai tanácsadás attól függően változik, hogy a betegség miként terjed a családban.
Az uralkodó X-hez kötött formában az utódok kockázata eltér a nemüktől. Az érintett apa lányai sokkal enyhébb formában nyilváníthatják meg a betegséget, fiai egészségesebbek (az apától örökölik az Y-kromoszómát, és nem a mutált génnel rendelkező X-kromoszómát). A mutált gént hordozó nőnek ½ lehet az érintett utódja, a lányoknál a betegség enyhébb formája, a fiúk súlyos formák.
Autoszomális recesszív formában mindkét egészséges, de mutált génhordozónak 25% a kockázata annak, hogy gyermekeket érint.
Az uralkodó autoszomális forma nagyon ritka, az érintett szülőnek fennáll annak a veszélye, hogy ½ átterjed a betegség gyermekeire, nemétől függetlenül.
Prenatális diagnózis
Magas kockázatú terhesség esetén javallt, és közvetlen módszerrel érhető el, amikor az érintett gén (vagy gének, autoszomális recesszív átvitel esetén) rendellenességét az indirekt módszer is kiemelte, különösen a családi X-hez kapcsolódó domináns formákban. A molekuláris elemzést általában a korionbolyhokon végzik a terhesség 11-12. Hetében. Általában a molekuláris tesztet nem akkor végezzük, ha a magzat nő, tekintettel a betegség legyengített formájára.
Evolúció és prognózis
A vesekárosodás prognózisa a mutáció típusától függ. A betegek körülbelül 90% -ánál 40 éves kor előtt alakul ki CKD. Azok számára, akik 25-30 éves koruk előtt érik el az IRC-t, a COL4A5 gén hatalmas mutációja több mint valószínű.
A domináns X-hez kapcsolódó formájú nők jóslata jó, ritkán alakul ki CKD (12% 40 évig és 30% 60 évig). A gyermekkori rossz prognózis előrejelzésének kockázati tényezői: masszív hematuria, nefrotikus szindrómához hasonló értékű proteinuria, valamint a glomeruláris alapmembrán elváltozásai elektronmikroszkópos vizsgálat során.
A kezelés, az ellátás és a nyomon követés lehetőségei
Erre az állapotra nincs gyógymód. Génterápiát is tanulmányoznak, de állatkísérleteket is végeznek az emberi kollagén alfa-5 (IV) láncának felhasználásával (Alport-szindrómában szenvedő kutyáknál, az X-hez kötött forma). Állatkísérletek az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók (ACE-gátlók) jótékony hatásaira is utalnak, csökkentve a proteinuriát és a CKD-vé történő progressziót, hozzáadott hipertóniával vagy anélkül. Néhány ellenőrizetlen, kiscsoportos vizsgálat megmutatja a ciklosporin alkalmazásának előnyeit, amely csökkenti a proteinuriát. A veseátültetés a megoldás azok számára, akik dekompenzált CKD-vel rendelkeznek, és jó veseátültetett túléléssel rendelkeznek.
Mindennapi élet
Az érintett nőknél szinte normális, férfiaknál az evolúció jó lehet a veseátültetés után, és ésszerű erőfeszítéssel lehetővé teszi a tevékenységet.