Aromatáz-gátlók kritikus készlet

Banys-Paluchowski, Malgorzata; Krawczyk, Natalia; Fehm, Tanja; Müller, Volkmar

készlet

Adjuváns körülmények között posztmenopauzás betegeknél előnyösen az aromatáz inhibitorokat a tamoxifennel szekvenciában alkalmazzák. A két hatóanyag közül melyiket alkalmazzák először, egyedileg határozzák meg. Még a premenopauzában is alkalmazhatók aromatáz-gátlók petefészek-szuppresszióval kombinálva.

Évente körülbelül 70 000 nőnél alakul ki emlőrák (1). Az esetek 80–85 százalékában hormonreceptor-pozitív betegségről van szó, amelyet általában endokrin rendellenességekkel kezelnek - a többi szisztémás terápiás megközelítéstől függetlenül. Számos anyagosztály áll rendelkezésre terápiás lehetőségként:

  • Aromatáz inhibitorok (aromatáz inhibitorok is = AI),
  • A tamoxifen mint szelektív ösztrogén receptor modulátor (SERM),
  • A Fulvestrant mint szelektív ösztrogénreceptor-szabályozó (SERD) is
  • GnRH agonisták a petefészek elnyomására.

Az aromatáz inhibitorok szilárd helyet foglalnak el a korai és a metasztatikus emlőrák terápiájában egyaránt. Jelenleg három harmadik generációs aromatáz gátló áll rendelkezésre:

  • Letrozol,
  • Anasztrozol és
  • Exemestane.

A következő cikk elmagyarázza az aromatáz inhibitorok klinikai jelentőségét és az endokrin terápia jelenlegi irányelveit.

Az aromatáz-inhibitorok megakadályozzák az androgén prekurzorok ösztrogénné történő átalakításának ("aromatizálásának") utolsó lépését az izom- és zsírszövetben. Itt zajlik az ösztrogén bioszintézise a menopauza után. A nem szteroid AI - anasztrozol és letrozol - versenyképesen kötődik az aromatáz haem komponenséhez; a szteroid AI exemesztán azonban visszafordíthatatlanul inaktiválja az enzimet.

Ezek az anyagok azonban nem csökkentik kellően a petefészek stradioltermelését. A perifériás ösztrogénképződés blokádja még a premenopauzában is aktiválhatja a gonadotropin tengelyt, majd a petefészek túlstimulációját. Emiatt az aromatáz gátló terápia ellenjavallt premenopauzás nőknél további petefészek-szuppresszió nélkül (műtéti vagy gyógyászati).

A mellékhatások köre

Az AI tipikus mellékhatásai közé tartozik a csontrendszerre gyakorolt ​​negatív hatás (1. táblázat). A fokozott csontreszorpció és a csontsűrűség csökkenése növeli az oszteoporózis kockázatát. Az ATAC vizsgálat kimutatta, hogy az anasztrozol terápia során a csonttörés kockázata szignifikánsan magasabb volt, mint a tamoxifennel. Az endokrin terápia befejezése utáni követés során a törések aránya mindkét csoportban azonos volt (2).

Az osteoporosisról szóló jelenlegi S3 irányelv (www.dv-osteologie.org) ezért további kockázati tényezők (pl. Kortikoszteroidokkal történő együttes kezelés, mozdulatlanság) rögzítését javasolja az AI kezelés megkezdése előtt, és ha szükséges, az alapvető diagnosztika, beleértve a csontsűrűség (de különösen > 60 éves korig).

A 2. táblázat áttekintést nyújt a terápia által kiváltott osteoporosis megelőzésének és kezelésének ésszerű intézkedéseiről.

Ezenkívül a myalgia és az arthralgia gyakran fordul elő az AI-kezelés első hónapjaiban, és ronthatja a beteg megfelelőségét. A nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel végzett fájdalomcsillapító terápia, az elhízás esetén a fogyás és a fizikai aktivitás javíthatja a tüneteket. Mivel az ízületi fájdalom előfordulása a leggyakoribb oka a terápia abbahagyásának, mind az oktatás, mind a tünetek hatékony kezelése fontos szerepet játszik.

A menopauza tünetei, például hőhullámok, izzadás és hüvelyi szárazság ritkábban fordulnak elő AI-terápia során, mint tamoxifennel.

A tromboembóliás események és az endometrium rák kockázata szintén alacsonyabb az AI terápia során, mint a tamoxifennel.

Nem metasztatikus emlőrák endokrin terápiája

Az endokrin terápia a hormonreceptor-pozitív, nem metasztatikus emlőrák adjuváns kezelésének szerves része. A Nőgyógyászati ​​Onkológiai Munkacsoport (AGO) az ötéves terápia időtartamát tekinti a jelenlegi szabványnak. A terápia tíz évre történő meghosszabbítását fontolóra kell venni, különösen akkor, ha a megismétlődés kockázata megnő.

Sok éven át a tamoxifen volt a standard a premenopauzás nőknél, akiknek hormonreceptor-pozitív emlőrákjuk van. Az AGO Commission Mamma jelenleg öt-tíz évig javasolja a tamoxifen adjuváns terápiát, mindaddig, amíg a terápia tolerálható és a beteg premenopauzás (www.ago-online.de).

Ha a páciens határozottan posztmenopauzává válik a kezelés során, a terápia kiterjesztett adjuvánsként folytatható aromatáz inhibitorral (3).

Két III. Fázisú vizsgálat (TEXT és SOFT) adatainak közzététele óta az aromatáz gátlók premenopauzában is alkalmazhatók, de csak petefészek-szuppresszióval kombinálva. A két tanulmány megvizsgálta a petefészek szuppressziójának jelentőségét az AI-val szemben a tamoxifennel. Az exemesztán-terápia lényegesen jobban csökkentette a relapszus kockázatát, mint a tamoxifen-kezelés, de a teljes túlélésre nem volt hatással (4). Ez a lehetőség a mellékhatások spektruma miatt jelenleg óvatosan ajánlott.

Az AGO rámutat, hogy a tamoxifen magasabb megfelelés hatékonyabb, mint az AI + GnRH analóg és korlátozott megfelelés kombinációja.

A posztmenopauzás nőknél az aromatáz inhibitorok és a tamoxifen adjuváns kezelési lehetőségként állnak rendelkezésre. Az "előzetes" terápia (öt éves AI) mellett lehetséges egy úgynevezett kapcsolóterápia is gyógyszercserével (tamoxifen → AI vagy AI → tamoxifen).

Azok a betegek, akiknél a relapszus fokozott kockázata van (például csomópont-pozitív), különösen előnyösek az aromatáz-gátlókkal történő kezelésben; Ebben a csoportban az AGO Mamma Bizottság inkább az AI-vel kezdi a terápiát, amikor a kapcsolóterápia mellett dönt.

Az egyik csoport, amelynél az AI-vel történő előzetes kezelés egyértelmű előnye mutatható ki, az invazív lobuláris karcinómában szenvedő nők (5).

Ezen túlmenően, magas kockázatú betegeknél ötéves váltóterápia után ajánlatos folytatni az endokrin kezelést, ahol az AI-kezelés teljes időtartama nem haladhatja meg az öt évet (6, 7).

Azoknak a betegeknek, akik ötéves tamoxifen-terápiát kaptak, kiterjesztett adjuváns terápiát (EAT) ajánlhatnak AI-val (6).

Jelenleg nem világos, hogy azok a nők, akiket öt éven át "előzetesen" kezeltek aromatáz-gátlóval, részesülnek-e a kiterjesztett tamoxifen adjuváns terápiában; Szükség esetén ezt meg lehet vitatni, ha fennáll a megismétlődés kockázata (6).

Metasztatikus emlőrák endokrin terápiája

Az AGO Commission Mamma, ha lehetséges, javasolja az áttétek receptor állapotának meghatározását. Bizonyos esetekben változás tapasztalható a tumor biológiájában a betegség folyamán (8). Az endokrin terápia a hormonreceptor-pozitív HER2-negatív betegségben szenvedő betegeknél az első. Kivételt képeznek azok a nők, akik életveszélyes vagy erősen tüneti áttétek következtében magas remissziós nyomással rendelkeznek, akiknél a kemoterápiát kell előnyben részesíteni a terápiára adott gyorsabb válasz miatt.

A premenopauzában a választott terápia a petefészek működésének kikapcsolása a GnRH analógok és tamoxifen kombinációjával. A tamoxifen monoterápia szintén lehetséges. Egy másik lehetőség az aromatáz inhibitorok kombinációja a petefészek szuppresszióval.

A posztmenopauzában az aromatáz inhibitorok mellett tamoxifen és fulvestrant is alkalmazható. A terápia megválasztása lényegében az előző terápiáktól függ (3. táblázat).

Azokat a betegeket, akik tamoxifent adjuvánsként kaptak, vagy akik nem kaptak endokrin terápiát, a kezelés első lépésében nem szteroid aromatáz gátlóval (letrozol/anasztrozol) kell kezelni, az AGO ajánlásoknak megfelelően.

Ha az aromatáz-gátlót már alkalmazták az adjuvánsban, akkor a betegnek hosszú kezelés nélküli intervallummal (> 12 hónap) fulvestrantot vagy tamoxifent kell kapnia.

Ha a terápiamentes intervallum rövid, az AGO az első vonalbeli terápiát javasolja a szteroid aromatáz inhibitor exemesztánnal, az mTOR inhibitor everolimusszal kombinálva. A BOLERO2 vizsgálatban az exemesztán monoterápiával összehasonlítva ez a kombináció jelentősen javította a progresszió nélküli túlélést (9). Az everolimus mellékhatásainak spektruma magában foglalja a mucositist, a fertőzéseket, a glükóz tolerancia romlását, a vérkép változását és a tüdőgyulladást. Különösen fontos a szájgyulladás megelőzése. A betegeket oktatni kell az enyhe fogászati ​​higiéniáról, a szájvízről és a nagyon forró vagy savas ételek elkerüléséről.

Az orális CDK4/6 inhibitor palbociclib egy új gyógyszer, amelyet nemrégiben az USA-ban engedélyeztek a hormonreceptor-pozitív HER2-negatív emlőrák letrozollal kombinált első vonalbeli kezelésére. A PALOMA-1 vizsgálat szignifikánsan megnövelte a progressziómentes intervallumot azoknál a nőknél, akik letrozolt és palbociclibet kaptak, szemben a letrozol monoterápiával (10). A palbociclib orális terápiája jól tolerálható. Ez a terápiás lehetőség jelenleg csak a németországi betegek számára áll rendelkezésre tanulmányok részeként. ▄

DOI: DOI: 10.3238/PersGyn.2016.03.18.03

Dr. med. Malgorzata Banys-Paluchowski

Női Klinika, Kath. Marienkrankenhaus Hamburg, Hamburg

Dr. med. Natalia Krawczyk
Prof. Dr. med. Tanja Fehm
Egyetemi Női Klinika Düsseldorf, Düsseldorf

Prof. Dr. med. Volkmar Müller
Klinika és nőgyógyászati ​​poliklinika, Egyetemi Kórház
Hamburg-Eppendorf, Hamburg

Érdekkonfliktus: A szerző Banys-Paluchowski kijelenti, hogy egyik sem
Összeférhetetlenségek vannak. Prof. Fehm előadási díjat kapott a Novartis, a Pfizer, az AstraZeneca és a Roche részéről.