Az AD (H) D kutatási téma állatmodellben

Ha a vizsgálatok ezt nem teszik különbségté, rendszeresen feltételezhető, hogy a Wistar-Kyoto patkányok (WKY) a nem érintett modellre hivatkoznak.

állatmodellben

Patkányokban az uralkodó glükokortikoid a kortikoszteron, az emberben a domináns kortizol helyett.

Az a tény, hogy ezek az állatmodellek rendellenességeiket kizárólag genetikai felépítésük alapján és a korai gyermekkori stressz hatása nélkül fejezik ki, erős érv az a tény, hogy egyes gének önmagukban képviselik saját útjukat a mentális rendellenességek, például az AD (H) D kialakulásához, és hogy a két fejlődési út önmagában gén és a gének + a környezet együtt él.

Érdekes módon az SHR-rel kapcsolatos megállapítások nem gyengítik azt az elméletet, hogy az AD (H) D (mint sok más mentális rendellenesség) a HPA tengely megszakításával okozza a tüneteit, de hatalmasat erősíti - mert az SHR már genetikai hajlamuk alapján megmutatja hibás HPA tengely .

Az oldal tartalma

1. Az állatmodell zavara kizárólag gének révén

A megfelelő patkányvonalak genetikai meghatározása egyértelmű. Minden állatnak ugyanazok a génváltozatai vannak. Ezen állatok felnevelése nem jelent semmilyen stresszt. Spontán hipertenzív (SHR) patkányok: Útmutatások a tenyésztéshez, gondozáshoz és felhasználáshoz; Nemzeti Akadémiák, 1976 - 20 oldal "> (3)
Ez azt jelzi, hogy bizonyos genetikai konstellációk további stresszes környezeti hatások nélkül is pszichés rendellenességeket okozhatnak, vagyis a gének + környezet képlet a pszichológiai rendellenességek általános, de nem kizárólagos etiológiai modellje.

Érdekes, hogy az SHR első generációinak hatalmas problémája volt az újszülöttek kannibalizmusával. Időközben ez a probléma megoldódott azáltal, hogy a vemhes patkány anyákat elkülönítve tartották a fiatalok bizonyos életkoráig. Érdekes lenne kideríteni, hogy az SHR más módon mutat-e különleges viselkedést a fiatal állatokkal szemben.

Nem világos, hogy az AD (H) D-vel rendelkező élőlények neurológiai hatásmintái, amelyek kizárólag genetikai ok miatt alakulnak ki, megegyeznek-e azokkal, amelyek a HPA-tengelyben maradandó károsodást szenvedtek a genetikai diszpozícióval egybeeső stresszélmények miatt. Szerintünk ez nem valószínű.
Az SHR-vel, valamint az ADS-modellként szolgáló Wystar Kyoto törzs alcsoportjával kapcsolatos vizsgálatok eredményeit bizonyos fokú óvatossággal kell kezelni, amíg ez a kérdés tisztázódik.

2. Spontán (ly) hipertóniás patkány (SHR)

Megfelelően fel kell mérni az SHR mint AD (H) S modell jelentőségét. Ahogy az embereknél sem kétséges, hogy nagyon sokféle AD (H) S fejlődési út létezik (több száz, ha nem ezer gén vesz részt, amelyek valószínűleg nagyon különböző összetételben hatnak az érintettekben), az SHR nem az egyetlen érvényes modell az AD (H) D számára, hanem az AD (H) D lehetséges modellje. Ha ténylegesen 1000 gén vesz részt, és egyenlő arányúak és azonos eloszlásúak, akkor pusztán aritmetikailag 1.000.000 lehetőség állna rendelkezésre arra, hogy miként állíthatók össze. Természetesen nem minden jelölt génnek van egyforma hatása és azonos gyakorisága, de a gondolkodásmód azt mutatja, hogy az SHR genetikailag egyedi konstellációja csak egy az AD (H) D sok lehetséges genetikai konstellációjából.

2.1. Túl intenzív HPA-tengely stresszválasz SHR-ben a WKY-hoz képest

  • fokozott kortikoszteron válasz a vérzésre és az éteri stresszre
    Megjegyzés: Mivel az SHR az ADHD és nem az ADD modellje, lapított stressz-kortikoszteron-válaszokra számítanánk, amint azt más tanulmányok is mutatják: Yamori, Ooshima, Okamoto (1973): A mellékvese kortikoszteroidok metabolizmusa spontán hipertóniás patkányokban; Japanese Heart Journal/14 (1973) 2; https://doi.org/10.1536/ihj.14.162'>(10)
  • emelkedett bazális kortikoszteron szint
    Megjegyzés: A csökkent bazális kortizolszint általában ADHD-s vagy ADD-s embereknél tapasztalható
  • csökkent vérplazma ACTH válaszok vérzésre és éter stresszre
  • alacsonyabb plazma ACTH válaszok az iv. CRH injekcióra
  • azonos plazma ACTH válaszok a vazopresszinre
  • Alacsonyabb CRH koncentráció a hipotalamuszban (medián eminencia), a hátsó hipofízisben és az agykéregben
  • csökkent a CRH felszabadulás a hipotalamuszból
  • azonos CRH válasz 56 mM KC1-re

Mindkét fajban eltávolították a mellékveséket, amelyek a HPA tengely glükokortikoidjainak forrását jelentik

  • az ACTH válasz a stresszre azonos
  • a hipotalamusz CRH koncentrációja (medián eminencia) azonos
  • a magas vérnyomás kialakulása az SHR-ben megakadályozta

A helyettesítőként adott kortikoszteron visszaállította a vérnyomás emelkedését az SHR-ben.

Ezek az eredmények arra utalnak,

  • hogy a HPA tengely túlaktivált fiatal SHR-ben
  • hogy a stresszre, például a CRH-ra adott csökkent ACTH válasz a plazma magasabb kortikoszteronszintjének köszönhető
  • és hogy a glükokortikoidok elengedhetetlenek a magas vérnyomás kialakulásához SHR-ben
  • hogy ADHD-ben (hiperaktivitással) a GR receptor túl gyengén kezelhető, legyen az a GR elégtelen száma vagy érzékenysége vagy a túlzott MR

  • Aldoszteron 8 hetes korban
  • 18-hidroxi-lldeoxikortikoszteron (18-0H-D0C) 1 12 hetes korban
  • Deoxikortikoszteron (DOC) 20 hetes korban
  • Kortikoszteron 12 és 20 hetes korban.

2.2. Fokozott mineralokortikoid receptor expresszió, mint az SHR-ben a túl intenzív HPA-tengely stresszreakciók oka

Ez összhangban áll azzal a nézetünkkel, hogy az ADHD-t (hiperaktivitással) a GR válaszának romlása okozza vagy szabályozza az MR-hez viszonyítva.
Feltételezzük, hogy az ADD-t fordítva a GR-hez viszonyítva csökkent MR-szám jellemezheti.

Az MR szabályozza a kortizol napi működését. A GR-vel viszont csak akkor foglalkoznak, ha a kortizolszint nagyon magas, és funkciója a HPA tengely ismételt kikapcsolása. MR túlsúly és csökkent kortizol stresszválasz esetén (mint az ADHD-re jellemző) a nem elfogadott MR-k felszívják a kortizolt, így a GR nincs elég elfoglalva a HPA tengely leállításának kiváltásához.
Ha viszont az MR alulreprezentált vagy a kortizol stresszválasz túlzott (mint az ADS-ben), akkor a GR-t túl gyorsan kezelik, és a HPA tengelyt túl gyakran kapcsolják ki.

A kasztrált vagy sterilizált SHR csökkent vérnyomást és megnövekedett bazális kortizolszintet mutatott, Masubuchi, Kumai, Uematsu, Komoriyama (1982): Hirai Gonadectomia által kiváltott vérnyomáscsökkenés felnőtt spontán hipertóniás patkányokban. Acta Endocrinol 1982. szeptember 1. 101 154-160, doi: 10.1530/acta.0.1010154 '> (14), amely véleményünk szerint a szerzők következtetésével ellentétben azt jelezheti, hogy a bazális kortizolszint túl alacsony (és túl alacsony a HPA reakcióintenzitása). -Tengely), amely magas vérnyomást okozhat. Ezenkívül tisztázzák a stressz, a nemi hormonok és a mentális rendellenességek összefüggését.

2.3. SHR és immunrendszer

2.3.1. Fokozott citokinek, kemokinek, oxidatív stressz markerek, csökkent PFC térfogat, megnövekedett D2 receptorok a fiatal SHR-ben

  • a citokinek fokozott szintje
  • a kemokinek fokozott szintje
  • az oxidatív stressz markereinek megnövekedett szintje
  • csökkent PFC mennyiség
  • a dopamin D2 receptorok szintjének emelkedése.

2.3.2. Normalizált citokinek, kemokinek, az oxidatív stressz markerei, megnövekedett szteroid hormonok az idősebb SHR-ben

  • a citokinek normalizált szintje
  • a kemokinek normalizált szintje
  • az oxidatív stressz markerek normalizált szintje
  • a szteroid hormonok emelkedett szintje.

2.3.3. Az immunértékek további változásai az SHR-ben

  • megnövekedett reaktív oxigénfajok (ROS) szintje a kéregben, a striatumban és a hippocampusban
  • csökkent glutation-peroxidáz aktivitás a PFC-ben és a hippocampusban
  • csökkent TNF-α szint a PFC-ben, a kéreg többi részében, a hippocampusban és a striatumban
  • csökkent IL-1β szint a kéregben
  • csökkent IL-10 szint a kéregben .

2.3.4. A taurin javította a gyulladás markereit az SHR-ben

2.4. A koleszterin metabolizmusa a PFC-ben SHR által megváltozott; Az MPH felülvizsgálja a változást

  • 3-hidroxi-metil-glutársav
  • 3-foszfoglicerinsav
  • Adenozin-monofoszfát
  • koleszterin
  • Lanoszterol
  • o-foszfoetanol-amin
  • 3-hidroxi-metil-glutársav.

A megváltozott metabolitok a koleszterin metabolikus útvonalaihoz tartoznak.
Az SHR esetében ez megtalálható a PFC-ben

  • a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reduktáz csökkent aktivitása
    • az MPH változatlan
  • a szterin szabályozó elemet kötő protein-2 csökkent expressziója
    • MPH-val nőtt
  • csökkent az ATP-kötő kazetta transzporter A1 expressziója
    • MPH-val nőtt .

2.5. Vérnyomás, szimpatikus idegrendszer, szív hipertrófia

Az SHR-ben a WKY patkányokkal összehasonlítva találtak

  • megnövekedett szisztolés vérnyomás
  • fokozott szimpatikus hajtóerő
  • A szív hipertrófiája és a szív átalakítása.

Ezek az eltérések korrelálnak a hipotalamusz paraventrikuláris magjával (PVN)

  • magasabb mRNS és fehérje expressziós szintje
    • nagy mobilitású doboz 1 (HMGB1)
    • receptor a fejlett glikációs végtermékekhez (RAGE)
    • autópályaszerű 4 receptor (TLR4)
    • nukleáris faktor-kappa B (NF-κB)
    • gyulladással összefüggő citokinek
    • NADPH oxidáz alegység
  • megnövekedett reaktív oxigénfajok
  • A mikroglia aktiválása

  • megnövekedett noradrenalinszint a vérplazmában.

40 ng kalcitriol 0,04 mikrogramm D3-vitaminnak felel meg. Kb. 200 g/patkány tömeg esetén ennek 0,2 mikrogramm/testtömeg-kilogrammnak kell megfelelnie. Az ajánlott napi D3 napi dózis szoros orvosi felügyelet mellett 0,12–1 mikrogramm, ami 80 kg-nál 0,0125 mikrogramm/testtömeg-kg napi adagnak felel meg. A vizsgálatban alkalmazott D3 dózis tehát megfelel az ember számára ajánlott napi dózis felső határának 16-szorosának. Ilyen adagolás esetén jelentős egészségügyi kockázatok várhatók az embereknél.

2.6. A miRNS expressziója SHR-ben megváltoztatja a glükokortikoid receptorokat

  • miR-138
  • miR-138 *
  • miR-34c *
  • miR-296
  • miR-494

2.7. A dopamin szintézisének zavara

2.8. A tonikus GABA szintje csökkent a hippocampusban

2.9. Az MPH hatása az SHR-re

  • fokozott figyelem és memória készség
  • dózisfüggő csökkent impulzivitás
  • Hiperaktivitás
    • alacsony és közepes dózisban változatlan
    • nagy dózisban megnövekedett

A szerzők véleményével ellentétben nem látunk okot az SHR mint az ADHD modelljének megkérdőjelezésére. Mivel az AD (H) S multifaktoriális, az SHR pedig egyedülálló genetikai állatmodell, az SHR csak az AD (H) S egyik változatát képes ábrázolni (ami inkább hasonlít az ADHD-hoz, mint az ADS-hez). Ugyanakkor ebből az következik, hogy az SHR hatása nem terjedhet át minden AD (H) S-ben szenvedő betegre, de figyelembe kell venni az egyes tünetek és hatások közvetítésének neurofiziológiai mechanizmusait.

3. Az AD (H) S egyéb állatmodelljei

    • Hiperaktivitás
    • Lobbanékonyság
    • figyelmetlenség

3.1. DAT1 kiütő egér

A DAT1 KO egér csak hiperaktivitást és impulzivitást mutat, a DAT aktivitás csökken, míg az AD (H) D.

3.2. Coloboma egerek (CM)

  • lobbanékonyság
  • Gátlási problémák
  • valószínűleg figyelmetlenség is

3.3. GIT1 kiütő egér

A GIT1 knockout egér hiperaktivitást, tanulási rendellenességeket és memóriavesztést mutat AD (H) D tüneteként. A GIT1 knockout egerekben a hiperaktivitás amfetaminnal és metilfenidáttal orvosolható.

3.4. Atxn7 Túlzottan expresszált egér

3.5. SHR/NCrl - patkányok és Wistar-Kyoto patkányok (WKY/NCrl)

3.6. 6-OHDA egér

A 6-OHDA egerek olyan egerek, amelyekben a dopaminerg sejteket 5-nappal a születés után 6-hidroxidopamin útján elpusztítják. AD (H) S modellnek is tekintik őket.

  • Hiperaktivitás (szabadban) fiatal állatokként
  • Figyelemhiány idős korban
  • Impulzivitás időskorban (öt választható sorozat reakcióidő)
  • félelemszerű viselkedés (az Elevated plus Labyrinth tesztben)
  • antiszociális viselkedés (társas interakcióban)
  • csökkent kognitív funkciók (új tárgyak felismerésével kapcsolatos problémák).

3.7. Sprague-Dawley LPHN3 kieső patkány

Utolsó frissítés: 2020. november 4., 12:50