Az elhízás monogén formái leptin és leptin receptor; Ulmi Egyetemi Kórház
Gyermek endokrinológiai és diabetológiai szekció
Az elhízás monogén formái Leptin és Leptin receptor
A legtöbb betegben az elhízást elősegítő életkörülmények vagy a poligenetikus hibák (több gént is érintenek) elhízáshoz vezetnek. Monogén formák, amelyben egyetlen gén hibái (mutációi) okozzák az elhízást nagyon ritka.
Munkacsoportunk orvosai és tudósai ötvözik a klinikai és az alapvető tudományos kutatásokat az ismert mutációk jellemzésére és más, még ismeretlen mutációk azonosítására, amelyek kora gyermekkorban genetikai elhízáshoz vezetnek. Ehhez nagyon fontos a molekuláris diagnosztikai módszerek továbbfejlesztése. Az elhízás genetikai okának diagnosztizálása segít csökkenteni az érintett család betegségterheit. Ez segít megérteni a betegség kockázatát más családtagokban, és ritka esetekben oksági terápiát vagy legalább optimalizált kezelést tesz lehetővé.
A zsírszövet nemcsak nagy energiakészlet a testünkben, hanem egy endokrin szerv is, amely hormonokat képez és szabadít fel (adipokinek). A hormon Leptin fontos szerepet játszik a testsúly szabályozásában azáltal, hogy csökkenti a táplálékfelvételt és növeli az energiafogyasztást. A testtömeg szabályozása mellett a leptinnek más funkciói vannak a pubertás, a szaporodás és az immunrendszer fejlődésében.
A leptin gén genetikai információjában bekövetkező változások (mutációk) a leptin képződésének hiányához (leptin hiány) vagy egy megzavarodott hormon (biológiailag inaktív leptin) kialakulásához vezethetnek. Egészséges embereknél a zsírszövet növekedése a leptin fokozott képződéséhez és felszabadulásához vezet, ami csökkentett táplálékfelvételhez és így fogyáshoz vezet. Genetikai hibával küzdő embereknél ez a szabályozó mechanizmus már nincs a helyén, és állandó súlygyarapodás tapasztalható a rendkívüli elhízásig.
A leptin gén bizonyos mutációi azt jelentik, hogy a hormon nem termelődik és/vagy nem szabadul fel. Ezt hívják a Leptinhiány, a hormon nem mutatható ki a vérben.
Munkacsoportunkban először vannak betegek biológiailag inaktív leptin azonosították (NEJM és JCEM kiadvány). A leptinhiánnyal ellentétben a hormon termelődik, és normális vagy megnövekedett koncentrációban kimutatható a vérben. Az előállított leptint azonban egy mutáció megváltoztatja, oly módon, hogy az már nem tud kötődni a célhelyéhez, a leptin receptorhoz és aktiválni, azaz biológiailag bioinaktív. Egy újonnan kifejlesztett, biológiailag inaktív leptint kimutató vizsgálattal további, ezzel a diagnózissal rendelkező betegeket lehetne azonosítani. A leptin bioaktivitás endokrinológiai laboratóriumunkban meghatározható.
A leptinhiányos, biológiailag inaktív leptin- vagy leptinreceptor-defektusban szenvedő betegeknél még kora gyermekkorban is rendkívüli elhízás mellett ugyanazok a tünetek jelentkeznek, kielégíthetetlen éhségérzet (hiperfágia) kíséretében. A gyors súlygyarapodás már az élet első évében bekövetkezik, egészen a hoz 2. születésnap testtömegindexben (BMI)> 25 kg/m 2 és> 30 kg/m 2 testtömeg-indexben az 5. születésnapig születésnap eredmények. Ezenkívül az érintettek a pubertás fejlődésében és az immunrendszerben szenvednek.
Leptinhiányos vagy biológiailag inaktív leptinben szenvedő betegeknél lehetőség van leptinpótló kezelésre rekombináns humán leptin analóg alkalmazásával (Metreleptin). A gyógyszert naponta szubkután adják be, és ez az éhségérzet normalizálódásához, és ezáltal gyors fogyáshoz, az anyagcsere-változások javulásához és a pubertás normális előrehaladásához vezet. Ritka endokrin betegségek központja azon kevés szakosodott központ egyike a világon, amely sikeresen végzi a leptinpótló terápiát.
Csoportunk többek között a leptin biológiai funkcióit vizsgálja. Például a humán leptin gén korábban leírt mutációit funkcionálisan standardizált módon jellemzik, és megvizsgálják a mutáció hatását a leptin szekréciójára vagy aktivitására.
A zsírsejtek által termelt és felszabadított leptin a véráramon keresztül jut el az agyba, ahol specifikusan kötődik a leptin receptorokhoz. A leptin receptor megkötésével és aktiválásával a leptin közvetíti specifikus hatását a szervezetben. Ha a leptinreceptort mutációk változtatják meg, a leptin már nem képes megkötni, és a hatás nem jelentkezik. A hibás leptinreceptoros betegek tünetei nagyon hasonlóak a korai gyermekkori súlyú és kifejezett hyperphagia esetén hasonló leptinhiányos betegek tüneteihez.
Új terápiás lehetőség bizonyos leptin receptor mutációkban szenvedő betegek számára a hatóanyag felhasználásával Setmelanotid, egy melanocortin-4 receptor (MC4R) agonista jelenleg a klinikai vizsgálat III. fázisában van (lásd a tanulmány szponzorának honlapját https://www.rhythmtx.com/). Szekciónk egyike annak a négy európai tesztközpontnak, amely részt vesz a Setmelanotide klinikai vizsgálatában leptin receptor hibás betegeknél. Az eddigi eredmények azt mutatják, hogy a Setmelanotide napi adagolása az éhségérzet és a testtömeg gyors és erőteljes csökkenéséhez vezet.
A Setmelanotide-nal végzett klinikai vizsgálattal kapcsolatos további információk itt találhatók.