Az intralipid alkalmazása az asszisztált reprodukcióban; Galenus Magazine

Néhány évvel ezelőttig az intralipidet ajánlott kezelésnek tekintették, különösen azoknak a betegeknek, akiknek extra energiabevitelre van szükségük, vagy azoknak, akiknek esszenciális zsírsavhiányuk van. Megoldásokat keresve visszatérő terhességvesztésben vagy ismételt beültetési kudarcban szenvedő nők számára, több asszisztált reprodukciós eljárás után, akikre immunológiai okok miatt gyanúsak (az NK-sejtek magassági értékei), a speciális klinikák kezelési protokolljaikban bevezették az intralipid infúzió beadását. Véletlenül vagy sem, néhány olyan beteg, akinek korábban nem sikerült teherbe esnie a minőségi embrió ellenére, valóra vált álmában. Számos állat- és embervizsgálat, in vivo vagy in vitro, ösztönzi az implantátum növekedését az átültetett embriók és az intralipid miatti sikeres terhesség esetén.

alkalmazása

Másrészt egyes kutatók rámutatnak, hogy az ilyen típusú vizsgálatokat meglehetősen kicsi, erősen változó mintákon és különböző körülmények között végzik, ami rendkívül megnehezíti a helyes értelmezést. Óvatosan javasolják az ilyen kezelések alkalmazását mindaddig, amíg hatékonyságuk és biztonságosságuk egyértelműen nem bizonyított. Az intralipid valóban hatékony-e a meddőség kezelésében, vagy csak egy másik túlbecsült megoldást jelent, mint például az embrió-ragasztó vagy a segített kikelés?

A cikk tartalma

Bevezetés

Az infúziós emulzióként kapható intralipid több mint négy évtizede fontos forrása a hosszú láncú, esszenciális és nem esszenciális zsírsavaknak, amelyek szükségesek az energia-anyagcseréhez és a membrán lipidszintéziséhez. Ennek a készítménynek az endogén kilomikronokhoz - nagyon kis sűrűségű lipoproteinekhez - hasonló tulajdonságai vannak, azzal a különbséggel, hogy nem tartalmaz koleszterin-észtereket vagy apolipoproteineket, és foszfolipidtartalma lényegesen magasabb. Az intralipid tisztított szójaolajból, tojásfoszfolipidekből, glicerinből és vízből áll.

A szokásos terápiában az intralipid ajánlott azoknak a betegeknek, akiknek meg kell növelniük az energiafogyasztást és az esszenciális zsírsavakat (DAGE), valamint esszenciális zsírsavhiányban szenvedőknek, akik nem tudják asszimilálni vagy fenntartani az orális DAGE egyensúlyát.

Az utóbbi években azonban egyre több megtermékenyítő klinika úttörő szerepet játszott az intralipid bevezetésében az asszisztált reprodukciós technikákra (ART) jellemző kezelési protokollokban. Meg kell jegyezni, hogy meddőségi esetekben az intralipid alkalmazásának lehetősége nem új keletű. Az 1990-es évek bőségesen tanulmányozták a vetélések elleni küzdelem pozitív hatását. "A bizonyítékok arra utalnak, hogy az intralipid hatékony kezelés lehet a visszatérő férfiaknál történő vetéléseknél, és terhes nőknek történő alkalmazását etikailag már elfogadhatónak tartják az egyetemen. (…) A megfelelő statisztikai relevancia érdekében ez a kezelés nagyszabású, multicentrikus, randomizált és kontrollált klinikai vizsgálatot igényelne ”- jegyzi meg Clark D.A. az "Intralipid mint visszatérő, megmagyarázhatatlan abortusz kezelése?" cikkben, amelyet az American Journal of Reproductive Immunology adott ki 1994-ben.

Mit ajánlana az intralipid ebben a tekintetben?

A meddőség kezelésébe való felvétele abból a hipotézisből indult ki, hogy az ART-hez való visszatérés után visszatérő terhességvesztésben vagy ismételt implantációs kudarcban szenvedő nők jelentős részének immunológiai problémái lennének, vagy antifoszfolipid antitestek (APA) jelenléte, vagy értékek alapján az NK (Natural Killers) sejtek határain túl.

Az Amerikai Reproduktív Orvostudományi Társaság szerint a beteg kórtörténetében két vagy több ilyen epizód visszatérő vetélését vesszük figyelembe. Az ART-eljárásokban az ismételt implantációs kudarc (RIF) azt is meghatározza, hogy a vérben 5 mIU/ml koriongonadotropin (hCG) - terhességi hormon - alatti eredményt érünk el az embriótranszfer után 14 nappal, azok a körülmények, amelyekben az átvitel összesen nyolc megosztott embriót vagy négy blasztocisztát tartalmaz.

Az antifoszfolipid antitestek hatása a vizsgálatok szerint a placenta ereknél megnövekedett trombusképződés kockázatát eredményezheti, csökkentve az angiogenezis folyamatát (ami szükséges az endometrium fogékonyságához és beültetéséhez) és az embriotoxicitást. Másrészt az NK-k toxikus hatással lennének az endometriumra, befolyásolva a fészkelési folyamatot és az embrió evolúcióját.

Mik az NK-k valójában?

Az NK-sejtek a test immunrendszerének alkotóelemei, a T- és B-limfocitákkal, granulocitákkal, makrofágokkal/monocitákkal, fibroblasztokkal, hám- és dendritikus sejtekkel együtt. Rendszerint az a küldetésük, hogy megvédjék testünket a kórokozóktól.

Az immunológiai patológiának a terhesség kialakulásában betöltött jelentőségének hátterében az orvosi világban egyre több hang fogadta el azt az elképzelést, hogy bizonyos körülmények között az NK-sejtek behatolóként érzékelhetik az embriót, és mobilizálódhatnak megsemmisítéséért.

Noha az NK-k a vérben lévő limfociták összes számának kevesebb mint 15% -át képviselik, képesek jelentős mennyiségű citokint és kemokint (az immunrendszer mediátorai) előállítani. Mint különféle tanulmányok kimutatták, halálosan mérgező hatása lehet egy olyan sérülékeny életformára, mint az emberi embrió az evolúció első heteiben.

Innentől kezdve a tudományos bizonyítékok mozgó pályára lépnek, mert a szakemberek eltérő véleményen vannak mind az immunrendszer bizonyos mechanizmusainak a terhesség telepítésében játszott szerepéről, mind a perifériás NK-k és az NK-k működésének hasonlóságáról. az endometrium szintjén (uNK). Azonban annak a hipotézisnek a hívei, miszerint a megnövekedett NK-toxicitás okozza a visszatérő terhességvesztést egyes betegeknél, vagy másoknál az ART-ból származó embriók beültetésének elmulasztását, kezelésekre támaszkodnak ennek a nem kívánt hatásnak az ellensúlyozására.

Tehát, ha megnövekedett APA-val rendelkező betegek esetében a jelenlegi ART-protokollok általában előírják a heparin vagy az aszpirin alapú készítmények alkalmazását, az alvadási folyamat megszakadásának megakadályozása érdekében, az NK-k ellen immunglobulin (IgE) intravénás beadását alkalmazzák. ) vagy intralipid infúziók.

Bár az immunglobulin-kezelés pozitív eredményeket hozott, számos tanulmány szerint hátránya, hogy nagyon drága, és emellett számos mellékhatást okozhat.

Hogyan működne az intralipid

Először is, még azok is, akik támogatják az intralipid hatékonyságát, felismerik, hogy az NK-kra gyakorolt ​​hatásmechanizmusa nem érthető meg egyértelműen, vagy nem könnyű bizonyítani. Mivel azonban számos vizsgálatot végeztek az intralipid immunmoduláló hatásának alátámasztására, csökkentve az NK-k citotoxicitását és a gyulladáscsökkentő citokinek szaporodását, alkalmazását erre a célra folytatták.

Clark D.A. szerint az intralipid zsírsavak befolyásolják a reticuloendothelialis rendszert - a test egyik védekező mechanizmusát - és megsemmisítenék azt a "veszélyjelet", amely a terhesség megszüntetéséhez vezethet. Ha Sedman et al. jelezte az NK-k aktivitásának jelentős csökkenését és a limfokinek (limfociták által kiválasztott citokinek) gyilkos hatásának aktiváló hatását, hosszú láncú triglicerideket tartalmazó készítmények parenterális beadása után. Az intralipid úgy hatna, hogy parenterális zsíremulziókat halmozna fel a makrofágokban (a retikuloendoteliális rendszer sejtjeiben, amelyek képesek elnyelni és elpusztítani a nagy részecskéket, sőt az egész sejteket), amelyek hatással vannak a különféle funkciókra. 1988 óta "A csontvelő-graftokkal szembeni genetikai rezisztencia és a természetes gyilkos aktivitás visszaszorítása zsíremulzió beadásával" című munkában kimutatták, hogy egy 20% -os intralipid oldat beadása egerekben az NK-sejtek aktivitásának elnyomását eredményezte, valószínűleg a makrofágok károsodása miatt.

A kezelés alapgondolata az NK-k számának és aktivitásának normalizálása elegendő ideig, hogy az implantációs folyamat befejeződjön, és a test elfogadja a terhességet. Így a legtöbb protokoll 20% intralipid infúzió beadását követeli meg a petefészek szúrásának napján a petesejtek kivonása érdekében, a pozitív terhességi teszt megszerzését követő első héten, majd kéthetente a terhesség első trimeszterének végéig.

Az intralipidek NK-ra gyakorolt ​​hatása átmeneti, és személyenként eltérő időtartamú. Az American Journal of Reproductive Immunology folyóiratban megjelent 2008-as tanulmányban 50 betegből vett mintát elemeztek, amelynek vérében magas volt az NK-szint. Az intralipid első adagja után, egy héttel a kezelés után, az alanyok 78% -ánál normalizálódott az NK-szint, míg 22% -uk megközelítette a normális értékeket. Utóbbiaknak újabb adag intralipidet adtak, két-három héttel az első után. Egy páciensen kívül a többiek mindössze egy hét alatt érték el az NK-k fiziológiai szintjét. A vizsgálatba bevont 50 alany közül 47-ben az NK-k normál szinten maradtak hat és kilenc hét között. Két beteg esetében az intralipid hatása öt hétig, egy beteg esetében pedig négy hétig tartott.

Pozitív eredmények

2012 februárjában az American Journal of Reproductive Immunology bemutatta egy olyan tanulmány eredményeit, amely több adatot alátámasztott a visszatérő terhességvesztéssel vagy ismételt implantációs kudarccal küzdő nők sikerességének növekedéséről. A megnövekedett NK-értékek miatt a kutatók 442 beteget követtek, akik vagy immunglobulint (242) vagy intralipidet (200) kaptak. Az eredmények hasonlóak voltak, valamivel magasabb az intralipidek sikerességi aránya.

Így 200 nőből álló minta (162 ismételt implantációs kudarccal és 38, akiknek kórelőzményében leállt a terhesség az evolúció során - SOE), amelyben az NK-k túllépték a normál határt, intralipiddel kezelték, a születések 61% -át regisztrálták./fejlődő terhességek, míg az immunglobulin-csoportra vonatkozóan az adatok a születések 56% -ának szintjét jelezték/fejlődő terhességek.

Egy másik tanulmány, amelyet az USA-ban végeztek egy olyan 79 betegből álló csoporton, amelynek NK-értéke szintén meghaladta a határt (68-an anamnézisében ismételt implantációs kudarc volt, 11 pedig SOE-vel), az ART és az intralipid kezelés révén releváns sikerességi arányokat talált. A 68 olyan nő közül, akiknek soha nem volt terhességük, 27 (40%) pozitív volt, míg az ismételt vetéléssel rendelkező 11-ből 10-nek (91%) sikerült teherbe esni és fenntartani a terhességet. E tanulmány bemutatásakor - "Terhességi eredmény intralipid infúzió után tapasztalt nők körében" - a szerzők arra a következtetésre jutnak: "Az intralipid hatékonyan növeli a befejezett terhességek sikerességi arányát olyan nőknél, akiknél magas az NK-sejtek toxicitása és a kórelőzményben ismételt implantációs kudarc vagy SOE ".

Kritikák és hátrányok

Azok, akik nem szívesen használják az intralipidet más célokra, mint amelyekre létrehozták, felhívják a figyelmet az elmélet számos gyengeségére a meddőség kezelésének hatékonyságára vonatkozóan. A kritikák arra az elképzelésre is irányulnak, hogy a test védelmi mechanizmusai és a feladat telepítése között határozott összefüggés van.

Másrészt megkérdőjelezik a vér NK -inak az embriók fészkelésére és a terhesség fenntartására gyakorolt ​​hatását, tekintettel a méh NK-k létezésére, amelyek bár hasonlóak, de a perifériás NK-któl eltérő szerepet játszanak.

A londoni Human Fertilization Embryology Authority (HFEA) azt mutatja, hogy nem áll rendelkezésre meggyőző bizonyíték arra nézve, hogy a vérben lévő NK-k valóban megtámadják a magzatot, és hogy szintjük és aktivitásuk normalizálása növeli az életképes terhesség esélyét. Az sem biztos, hogy a vérben lévő NK-k száma és aktivitása a méh NK-k számának és aktivitásának mércéje.

"Az endometriumban vannak olyan sejtek, amelyek immunfunkciója nagyon hasonlít a perifériás szinthez, úgynevezett méh NK. A terhesség kezdetén nagy számban fejlődnek ki, de nem mutatták ki, hogy romboló szerepük lenne az embrió vagy a placenta sejtjein. Sőt, úgy tűnik, hogy az uNK-k segítik a placentát az anya erekkel való összekapcsolódásában a jó magzati táplálkozás érdekében. A tudósok azonban még ebben az esetben sem tudják pontosan, hogyan történik ez. Például azoknál az egereknél, amelyekből hiányoznak ezek a méh NK-k, a méhlepény rendellenesen fejlődik, a fiókák pedig fejletlenek ”- jegyzi meg az Emberi Megtermékenyítés Embriológiai Hatóság.

Végül, de nem utolsósorban, az intralipid az immunrendszert szabályozó mechanizmusát meglehetősen rosszul ismerik, és a feljegyzett kedvező eredmények olyan vizsgálatokon alapulnak, amelyek meglehetősen kicsi, nagy mértékben változó és különböző körülmények között működő betegmintákkal rendelkeznek, amelyek csökkentik a helyes értelmezést.

További hátrány lehet az intolerancia/allergia kockázata az intralipid infúziós oldat egyik komponense - szója, tojás vagy glicerin. Még azoknál a betegeknél is fennáll a veszélye, hogy nem érzékenyek a készítmény egyik összetevőjére, például láz, fejfájás, hányás.

következtetések

Carolyn B. Coulam és Brian Acacio, a Reproduktív Orvostudományi Intézet és az Acacio Fertilitási Központ, azt mondja: "Igen", hogy megpróbálja megválaszolni azt a kérdést, hogy az immunterápia növeli-e a meddőségben szenvedők születési arányát. feltéve, hogy ilyen terápiákat írnak fel olyan fiziológiai rendellenességekben szenvedők számára, amelyek ezen kezelésekkel korrigálhatók. Az immunglobulin és az intralipid egyaránt hatékonyan gátolja az NK citotoxicitását, és hozzájárul az élő születések arányának növeléséhez immunproblémákkal küzdő nőknél, akiknek korábban nem sikerült a teherbe esniük. A tanulmányok szerint az intralipid sikeresen alkalmazható terápiás megoldásként a kóros NK aktivitás szabályozására ebben a betegcsoportban "- mondta a két amerikai kutató.

Végezetül érdemes megemlíteni a brit Nemzeti Egészségügyi Szolgálat részét képező Wrightington, Wigan és Leigh NHS Foundation Trust szakembereinek véleményét: "Bár a kutatások szerint egyes betegek számára előnyös lehet a kezelés. intralipiddel együtt, jelenleg a készítménynek nincs hivatalos engedélye arra, hogy ezt a célt felhasználja, és ilyen esetekben történő felhasználását vizsgálják. ".

Ebben az összefüggésben ideális lenne, ha minden beteg mérlegelné az intralipid alkalmazás előnyeit és kockázatait, és óvatos hozzáállást tartana fenn a kezeléssel kapcsolatban, amíg a hatékonyságát és biztonságosságát jobban meg nem ismerik.

Bibliográfia:

Clark D.A .: Intralipid, mint a visszatérő, megmagyarázhatatlan abortusz kezelése? Am J Reprod Immunol 1994; 32: 290-293;

Sedman P.C., Somers S.S., Ramsden C.W., Brennan T.G., Guillou P.J .: Különböző lipidemulziók hatása a limfocita működésére a teljes parenterális táplálás során, Br J Surg 1991; 78: 1396-1399;

Tezuka H., Sawada H., Sakoda H., Itoh K., Nishikori M., Amagai T., Uchino H., Mori KJ: A csontvelő-graftokkal szembeni genetikai rezisztencia és a természetes gyilkos aktivitás visszaszorítása zsíremulzió beadásával, Exp Hematol 1988; 12, 609-612;

Laird S. M., Tuckerman EM, Li T. C.: Citokinek expressziója implantációs kudarccal és visszatérő vetéléssel rendelkező nők endometriumában, Reprod Biomed Online, 2006. július; 13 (1): 13-23;

Carolyn B., Coulam, Brian Acacio: Javítja-e az immunterápia a reproduktív kudarc kezelésében az élő születéseket?, Reproduktív Orvostudományi Intézet; Acacio Fertility Center, American Journal of Reproductive Immunology, 2012. február;

B. Acacio, C. Coulam, J. Rinehart, L. Rinehart, S.C. Ng, R.G. Roussev, S. Parrett: Terhességi eredmény intralipid infúzió után az ismétlődő terhességvesztést szenvedő nők körében, Rinehart Reproduktív Orvosi Központ, Millenova Immunológiai Laboratóriumok; Sher Reproduktív Orvostudományi Intézet;

Roumen G. Roussev, Gabriel K. Elmadjian, Mina N. Mincheva, Milena Atanasova, Emiliana I. Konova: Az Intralipid hatása néhány NK és T-sejt aktivációs markerekre, Journal of Reproductive Immunology, 2014. március;

Roussev, Roumen G.; Acacio, Brian; Ng, Siu C. Coulam, Carolyn B: Intralipid szuppresszív hatásának időtartama az NK sejt funkcionális aktivitására, American Journal of Reproductive Immunology, 60. évfolyam, Nr. 2008. szeptember 3., 258–263 (6);

Synevo - Limfocita immunfenotipizálás;

Kinderwunschklinik - Kezelési lehetőségek - Limo immunterápia;

Koppenhágai Fertilitási Központ - Mi a helyes és helytelen az immunterápiával és az intralipid kezeléssel a reprodukcióban;