Baklofen - Biológia

189–191 ° C vagy 206–208 ° C (polimorfizmus) [1]

145 mg kg −1 (patkány p.o.) [2]

Baklofen az izomlazítók csoportjába tartozó gyógyszer. Gerincvelői sérülések és sclerosis multiplex spaszticitásának kezelésére szolgál. Kémiailag a γ-amino-vajsav királis származéka, amely specifikus agonistaként hat az emlősök GABAB-receptorán. Az anyag nem működik a gyümölcslégy GABA-receptorán. [3] [4] A baklofen racemátját gyógyszerészetileg alkalmazzák.

Kémiai-fizikai tulajdonságok

A baklofen fehér, szagtalan kristályos por, vízben kissé oldódik, nagyon kevéssé oldódik metanolban és oldhatatlan kloroformban.

bemutatás

A baklofen szintézisének két különböző módja van. Helyettesített glutársavat kapunk úgy, hogy a 4-klór-benzaldehidet két molekula acetoecetsav-észterrel kondenzáljuk, majd szappanosítjuk és dekarboxilezzük. A dehidratáció ezután gyűrűs anhidridhez vezet, amelyet ammóniával reagáltatva glutarimidet képeznek. A bróm lúgos oldatával végzett reakció baklofent eredményez Hofmann átrendeződésben. [5] [6]

baklofen mint

A második szintetikus út az etil-4-klór-cinnamátból indul ki. Ezt nitro-metánnal reagáltatjuk nitro-Michael adalékban bázis jelenlétében, így a p- (4-klór-fenil) -y-nitro-vajsav-észter képződik. Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel végzett redukcióval β- (4-klór-fenil) -y-amino-vajsavat kapunk, amely az észter elszappanosítását követően baklofénhez vezet. [7]

Adagolási formák

A baklofen beadható orálisan vagy intratekálisan (közvetlenül a cerebrospinalis folyadékba). Az intrathecalis beadásra azért van szükség spasztikus betegeknél, mert a szájon át alkalmazott anyagnak csak nagyon kis mennyisége éri el a gerincvelő idegeinek hatását, ezért alternatívaként csak nagy orális dózisok állnak rendelkezésre megfelelő mellékhatásokkal.

Az intrathecalis alkalmazást elsősorban a sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél választják, akiknek súlyos fájdalmas görcsük van, és akiket nem lehet orális baklofennel vagy más gyógyszerekkel ellenőrizni. Tesztdózist adnak a hatékonyság bizonyítására. Ha a tesztdózis sikeres, intratekálisan katétert helyeznek el, amelyen keresztül egy számítógéppel vezérelt beültetett szivattyú juttatja el a gyógyszert hosszú távú terápiaként. A szivattyútartály kívülről újratölthető a bőrön keresztül. A szivattyúrendszer hátránya az ára, valamint a komplex beültetés és karbantartás, ezért szigorú betegválasztásra van szükség.

sztori

A baklofent eredetileg az epilepszia kezelésére szolgáló gyógyszerként fejlesztették ki. Először 1962-ben szintetizálta Heinrich Keberle vegyész az akkori Ciba-Geigy-ben. [8] Az epilepsziaellenes hatás csalódást okozott, de a görcsoldó hatás hasznos volt. A baklofent orálisan adagolták és alkalmazzák, változó fokú sikerrel. Súlyosan beteg gyermekek esetében azonban a szükséges orális adag olyan nagy, hogy a mellékhatások korlátozzák a terápiát. Azt, hogy a baklofent hogyan alkalmazták intratekálisan először, nem lehet pontosan meghatározni, de ez már a spaszticitás bevett kezelési módszere.

Baclofen a közelmúltban nagy választ kapott Olivier Ameisen könyvéből, amelyben utóbbi azt állította, hogy baklofennel győzte le alkoholfüggőségét. [9] Valójában a vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a baklofennek rendkívüli hatása van az alkoholfüggőség leküzdésében: Egy tanulmányban körülbelül kétszer annyi beteg tartózkodott a baklofen-alkoholtól, mint a baklofen nélküli tesztcsoport. [10]

hatás

A baklofen a gerincvelő szinapszisain és idegein dolgozik. Az agy állandó irányítása nélkül a spasztikus reflexmechanizmusok túlsúlyban vannak a gerincvelőben. Ezek olyan súlyosak lehetnek beteg embereknél, hogy felébrednek az alvásból és súlyos fájdalmat éreznek.

A baklofen a gerincvelő reflexívjeire hat. Utánozhatja a GABA természetes antispasztikus hatását, különösen az úgynevezett Renshaw sejtekre. Az intrathecalis baklofen szükséges dózisa változó, de sokkal kisebb, mint az orális dózis.

Farmakokinetika

Az anyag orális alkalmazás után gyorsan felszívódik, és eloszlik a testben. Biotranszformáció alig megy végbe. A gyógyszer nagy része változatlan formában ürül a vesén keresztül.

Túladagolás

A baklofen túladagolásának tünetei a következők:

  • hányinger
  • Hányás
  • gyengeség
  • szédülés
  • Nehéz légzés
  • Megváltozott tanulók
  • csökkent vérnyomás (hipotenzió)
  • csökkent pulzusszám (bradycardia)
  • csökkent testhőmérséklet (hipotermia)
  • kóma

Egyéb alkalmazási területek

Több mint 10 éve kutatták a baklofen, mint GABA-B receptor agonista hatásait a függőség, a szorongás és a depresszió kezelésében. Számos tudományos tanulmány jelent meg nagyon pozitív eredménnyel az alkoholizmus baklofennel történő kezeléséről. [11] [12] [13] Az eredményeket helyszíni vizsgálatokkal lehet megerősíteni. [14]

A baklofen mint bevitt gyógyszer nyilvánvalóan megakadályozhatja a reflux epizódokat, a böfögést és a metrikus pH-fázisokat [15]

A GABA-B receptorok fontosságát a szorongás kialakulásában különféle tanulmányokban vizsgálták, és ezzel összefüggésben állatkísérletekben bizonyították a baklofen alkalmasságát a szorongás és a depresszió kezelésére is. [16] [17] A gyakorlatban a kezelés pozitív hatásai ellenére a baklofen még nem alakult ki, mivel a baklofen terápiás tartománya viszonylag szűk. A farmakológiai kutatások az úgynevezett PAM-okra (Pozitív Alloszterikus Modulátorok) [18] koncentrálnak, amelyek ugyanolyan hatásúak, mint a Baclofen, de állítólag nagyobb terápiás hatótávolsággal rendelkeznek.

Kereskedelmi készítmények

Lebic (D), Lioresal (D, A, CH) és generikus gyógyszerek (D, CH)