Cancer Genome Project (1) Herkulesi feladat az onkológiához
Bцrdlein, Ingeborg
Egy nemzetközi konzorcium azt a célt tűzte ki maga elé, hogy kb. 500 rákgenomot szekvenáljon 50 különböző daganattípusból. A német rákkutató központ "megfejtette" a gyermekkori agydaganatok genomadatait.
Megfejtették az emberi genomot. A tudósok szerte a világon a rák genomjait veszik célba. A cél az 50 leggyakoribb vagy korábban rosszul kezelhető daganattípus teljes genomjának szisztematikus rögzítése. Ehhez a tudományos Herculean-munkához a rákkutatók 2008-ban jöttek össze és létrehoztak egy „Nemzetközi Rákgenom Konzorciumot” (ICGC). A német tudósok ez év eleje óta vesznek részt a mamut projektben. A molekuláris genetikus irányításával Prof. Dr. med. Peter Lichter, a Német Rákkutató Központ (DKFZ) gyermekkori agydaganatait, például agresszív medulloblastoma és alacsony fokú asztrocytoma szekvenálják Heidelbergben. "A rákgenom dekódolása lesz az első igazán fontos alap a genomadatok klinikai alkalmazásához az orvostudományban" - jósolja Lichter. Öt évet szánnak az egyes daganattípusok szekvenálására. A szekvenálási technológia - különösen a nagy áteresztőképességű szekvenciaelemzés - gyorsan fejlődött, így a nem túl távoli jövőben lehetővé kell tenni minden tumor genetikai profiljának megfizethető áron történő meghatározását - mondja Lichter.
1000 genomot elemeznek minden egyes daganatos entitáshoz
A genom projekt valóban óriási. Legalább 500 rákgenom 50 különböző típusú rákból teljesen szekvenálódik. Minden daganatos betegnél 500 egészséges minta genetikai összetételét is elemzik, hogy kizárják a rákos szövet véletlenszerű genetikai variációit. Tehát ez 1000 genom tumoregységenként. Ez azt jelenti, hogy 25 000 beteg 50 000 genomját - amelynek fele rákgenom - meg kell fejteni ehhez az ambiciózus vállalkozáshoz. Ezzel párhuzamosan rögzítik a szokásos klinikai paramétereket. A cél elsősorban kezeletlen primer tumorok szekvenálása. A daganat típusától függően ez nem mindig lesz fenntartható - mondja Lichter, például azoknál, akiket neoadjuvánsan kezelnek.
Ezenkívül megvizsgálják az epigenetikus mutációkat. Lichter szerint ennek nagy jelentősége van, mert ma már tudjuk, hogy sok gént nemcsak a pontmutációk, azaz a DNS-ben lévő báziscsere vagy a génben lévő DNS-darabok kis veszteségei vagy nyereségei okoznak, hanem a be- és kikapcsolás is. a génektől az epigenetikus jelenségekig, például a daganatelnyomó génekig.
A hatalmas költséget - amely világszerte háromnegyedmilliárd eurót emészt fel - az indokol, hogy a korábban feltételezettnél jóval több mutáció felelős a karcinóma kialakulásáért. Korábban azt feltételezték, hogy három-öt gént kell mutálni, mielőtt erősen rosszindulatú daganat alakulhatna ki - mondja Lichter. Az Egyesült Államokból és Nagy-Britanniából származó rákgenomok szekvenálásának eredményei szerint, beleértve a tüdőrákot és a rosszindulatú melanomát, a jelenlegi nagyságrend egészen más. Lichter: "Daganatonként 20 és 130 úgynevezett driver mutáció között vagyunk."
Minden betegnek megvan a maga egyéni daganata
Ezenkívül az egyének közötti változatok megnehezítik a rák gének jellemzését. Két azonos daganattípusú rákos beteg esetében nem feltétlenül azonos genetikai változások vannak a daganataikban. Végső soron ez azt jelenti, hogy minden betegnek megvan a maga egyedi daganata. Így minőségileg értelmezhető eredmények eléréséhez kellően nagyszámú rákgenomra és kontrollmintára van szükség - magyarázza az "adatkezelő" és a német munkacsoport vezetőhelyettese, a bioinformatikus Prof. Roland Eils (Heidelbergi Egyetem).
Óriási mennyiségű adatot kell rögzíteni és tárolni: becslések szerint évente 10-15 petabájt keletkezik a globális IGCG projektben (egy petabájt egymillió gigabájtnak felel meg). A német projekt adattárolásához a biológiai tudományok egyik legnagyobb adattároló egységét állítják fel a Heidelbergi Egyetem BioQuant Központjában (lásd a következő cikket).
Hogyan profitálnak a betegek a globális kutatási erőfeszítésekből? Az összes genetikai változás ismeretében a kutatók fontos új információkra számítanak három szinten. Egyrészt új célmolekulákat akarnak találni, amelyek megalapozzák az új célzott terápiákat. Ezeknek a fejlesztése és a gyakorlatba való átültetése időbe telhet - mondja Lichter. De ha olyan célmolekulákat azonosítanak, amelyek már ismertek más daganatokból és amelyekre már létezik gyógyszer, új terápiás lehetőségek nyílhatnak meg viszonylag gyorsan és minden szerven.
Példa: A Lichter munkacsoportjában dr. med. Stefan Pfister és munkatársai az alacsony fokú asztrocitómában találtak egy bizonyos BRAF rövidítéssel rendelkező gént, amely gyakran genomiális változás révén aktiválódik. Régóta ismert, hogy ez a gén szerepet játszik a rosszindulatú melanomában is. A szafafenib képes gátolni magát vagy a BRAF útvonal kinázait. Ezt az elvet már alkalmazzák a fekete bőrrák klinikai tanulmányaiban. Az egyik daganatból származó genetikai információk alapján ez a terápia valószínűleg sikeresen alkalmazható egy másik daganattípus esetében is. Lichter szerint a gyermek agydaganatával kapcsolatos megfelelő vizsgálatok már folyamatban vannak.
• Másodszor, a mammut projekt végén lehetővé kell tenni, hogy molekuláris prognosztikai markerek álljanak rendelkezésre minden egyes daganat típushoz, hogy minden egyes beteg számára a lehető legegyénibb, a kockázathoz igazított terápiás döntést hozzák meg.
• Végül is reméljük, hogy pontos prediktív markerek állnak majd rendelkezésre a túlterápia vagy az eredménytelen kezelések elkerülése érdekében - amint ez a kemoterápia esetében gyakran előfordul. Lichter: „Például egyes karcinómák neoadjuváns kezelésében jelenleg az esetek 70-80 százalékában igazunk van a terápiára adott válasz előrejelzésében. De nem minden ötödik rákos beteg esetében. Jobb rétegződést várunk a molekuláris nyomoktól. "
Lichter szerint azok a betegcsoportok, amelyeknek látszólag azonos a daganatuk profilja, az új eredmények alapján kisebbek lesznek. Ez biztosan problémává válik, ha a klinikai vizsgálatokra gondolunk. Ez azonban nem azt jelenti, hogy minden egyes betegnek meg kell kötnie a saját egyéni terápiáját. Bizonyos betegcsoportok számára továbbra is átfogó terápiás elvek érvényesek.
Lichter: "Nem kell saját terápiát alkalmaznunk minden 20, 50 vagy 100 mutációra". Elég lehet, ha két vagy három változás ellen fellép, és különböző eljárásokat kombinál. Ezt már bizonyították alkalmazott molekuláris terápiák, például a trastuzumab antitest mellrákos betegeknél, a Her 2 onkoprotein amplifikációjával. Minden negyedik rendelkezik az erősítéssel. De a nők csak egyharmada részesül előnyben. A másik kétharmad nem. Tehát további változásokat kell keresnie annak érdekében, hogy még konkrétabban kezelje. "Csak akkor tudjuk optimálisan kezelni, ha teljes képet kapunk a tumor biológiájáról".
Rák térkép klinikai referenciapontok nélkül
"Nagyon fontos információ a mutáns gének sokaságáról a különböző daganatokban" - várja Prof. Dr. med. Peter Schlag, Berlin, a Charitй Comprehensive Cancer Center (CCCC) igazgatója, a genom projektből. De a klinikus szemszögéből azt kívánta volna, hogy a klinikai szempontokat jobban figyelembe vegyék. Mely tumor stádiumok kapcsolódnak mely mutációkhoz? A daganat melyik szignálfolyamatai erednek ebből? Készítsen ráktérképet klinikai referenciapontok nélkül a terápiás válasz vagy az adott daganatos betegség kiújulási hajlandósága érdekében.
Kár, mondja Schlag, hogy egy ilyen átfogó térkép alapján nem próbálják egyszerre felhasználni a kapott mutációkat a kapott sejtbiológiai folyamatok matematikai szimulációs modelljében az egyes daganatos betegek kezelésének megtervezéséhez.
Ingeborg Bцrdlein