Célzott hulladékártalmatlanítás
A cookie-kat a DAZ.online folyamatos fejlesztéséhez és az Ön igényeinek megfelelőbb adaptálásához használjuk. A DAZ.online-t reklámozással finanszírozzák, és ehhez sütiket is beállítanak. Ezért a webhely használata csak a sütik használatának hozzájárulásával lehetséges. A sütik használatával kapcsolatos részletek az adatvédelmi irányelveinkben találhatók.
A sütiket az Ön élményének javítása és személyre szabott tartalom szállítása érdekében használjuk. Olyan hirdetések finanszíroznak minket, amelyekhez sütikre is szükség van. Ezért a DAZ.online használatához el kell fogadnia a sütik használatát.
"Kár! De a DAZ.online nem nélkülözheti teljesen a sütiket, többek között azért, mert a reklámbevételekből finanszírozzuk magunkat. Ezért a hozzájárulás nélkül jelenleg nem használhatja a DAZ.online-t.
Sajnáljuk, de nem férhet hozzá a DAZ.online-hoz anélkül, hogy beleegyezne a sütik használatába.
- DAZ.online
- DAZ/AZ
- DAZ 26/2019
- Célzott hulladékártalmatlanítás
fiziológia
A bili jó és a kruppi rossz - ez a cellában működik?
1977-ben az eukarióta sejtekben összetett fehérjeszerkezetet írtak le, amelyek viszonylag gyorsan megkapják a „sejtes szemetes” becenevet: a proteaszómát. Ez meghatározta a sejtben a felesleges makromolekulák lebontásának második mechanizmusát, a lizoszóma és a benne lévő savhidrolázok után, amelyet az 1950-es években jellemeztek. Azonban nemcsak az eukariótáknak van proteaszómája, hanem az archaebacteriumoknak és néhány eubacteriumnak is. Az eukariótákban a nagy „proteinaprító” egy szabályozási területből és egy katalitikus központból áll, amelyben a tényleges lebontás történik.
A sejtes hulladék ártalmatlanítása és egy fontos ellenőrző elem
Ezzel a szigorúan szabályozott proteolízissel különféle sejtes folyamatok gondosan irányíthatók (2. ábra), a proteaszóma diszfunkciója viszont a sejt homeosztázisának jelentős elmozdulásához vezet. Fontos jelút, amelynek vezérlését az 1990-es években tisztázták, az NF-κB útvonal. Az NF-κB (az aktivált B-sejtek magfaktorkappa-könnyűlánc-fokozója) transzkripciós faktorként szabályozza azon gének expresszióját, amelyek részt vesznek például gyulladásos folyamatokban, stresszválaszokban és nem specifikus és specifikus immunválaszokban. Inaktív állapotban az NF-kB komplexben van a citoszolban lévő IκB inhibitorral. Ha a sejt aktivációs jelet kap, például egy citokin keresztül, az IKB kináz foszforilezi az inhibitort. Ezután az IKB-t poliubiquitinizálják, és proteazomális lebontásnak vetik alá. Ennek eredményeként az NF-κB felszabadul és a sejtmagba vándorolhat annak érdekében, hogy szabályozza a különféle célgének expresszióját.
Sok más sejtszabályozási folyamat mellett a tumorszuppresszorok és a sejtciklus-szabályozó ciklinek specifikus proteolitikus lebomlása volt különösen érdekes - végül is ez a lebomlás gátlástalan sejtnövekedéshez és esetleg daganatfejlődéshez vezet. Ha a proteolízis zavart, a tumorsejtek túlélési jele kikapcsolható. Ennek eredményeként a bortezomib (Velcade ®), a karfilzomib (Kyprolis ®) és az ixazomib (Ninlaro ®) alkalmazásával három különböző proteaszóma gátlót fejlesztettek ki, amelyeket sikeresen alkalmaznak a tumor terápiájában.
A nem kívánt fehérjék célzott lebontása
A PROTAC-ok kritikus szempontjai
Ha megnézzük a PROTAC-k elvét, akkor mindennek nagyon egyszerűen működnie kell: Vegyen egy megfelelő ligandumot egy E3-ligázhoz és a lebontandó célfehérjéhez, és mindkettőt összekapcsolja egy linkerrel. A csodafegyver készen áll! Vagy nem?
Miután a PROTAC-ot sikeresen szintetizálták és tesztelték, még mindig nem szűnik meg az összes imponderable. A gyakorlati alkalmazásban az úgynevezett kampós hatás még mindig előfordulhat, és csökkentheti a PROTAC sikerét. Ez a hatás az E3 ligáz és a célfehérje hármas komplexének kialakulásával jön létre az összekötő molekulával, és végül harang alakú dózis-hatás görbéhez vezet (4. ábra). Ez azon a megfigyelésen alapul, hogy a PROTAC koncentrációt gondosan kell titrálni az optimális hatékonyság érdekében, vagyis a célfehérje hatékony lebontása érdekében: Ha a sejtben túl kevés a PROTAC, akkor nem elegendő mennyiségű célfehérje és E3 ligáz jön össze. Ha a PROTAC koncentrációja túl magas, a ligáz és a célfehérje mindkettő kölcsönhatásba léphet egy kiméra molekulával anélkül, hogy kialakulna a ternáris komplex (4. ábra). Azt, hogy ez a probléma hogyan hat az in vivo helyzetre, eseti alapon kell ellenőrizni.
PROTAC fejlesztések
Más típusú PROTAC-ok is megvitatásra kerülnek: A Homo-PROTAC-ok felhasználhatók olyan E3-ligázok létrehozására, mint az MDM2, IAP és SCF, amelyekről ismert, hogy bizonyos tumorokban túlzottan expresszálódnak, és amelyek a rákos sejtekben fokozott kemorezisztenciával és a betegek rossz klinikai prognózisával járnak, ellenőrzött és lealacsonyított. A kiméra molekula sejtbehatolásának javítása érdekében a célfehérje vagy az E3 ligáz ligandumait csak kis kémiai csoportokkal jelöljük, amelyek intracellulárisan kapcsolódnak össze. Ennek eredményeként a funkcionális PROTAC csak a hatás helyén képződik.
Következtetés
A PROTAC-k jelenleg a legizgalmasabb kábítószer-fejlesztések közé tartoznak, és lehetőséget kínálnak a „ki nem ihatható célpontok” megtámadására egy cellában. Megfelelő kiméra gyógyszerek kifejlesztése azonban nem túl egyszerű, és alkalmazásuk bizonyos problémákat is felvethet. Az, hogy az első PROTAC-k hogyan viselkednek a betegeknél, a klinikai vizsgálatok megmutatják - az eredményeket nagyon várjuk. |
Bondeson DP, Smith BE, Burslem GM és mtsai. A PROTAC Design tanulságai a szelektív degradációtól egy kiemelkedő robbanófejjel. Cell Chem Biol, 2018; 25: 78-87
Manasanch EE, Korde N, Zingone A és mtsai. A proteaszóma: a biológia mechanizmusai, az aktivitás és a kezelésre adott válasz markerei myeloma multiplexben. Leuk Lymphoma 2014; 55: 1707-1714
Moon S, Lee Bra. Kémiailag indukált sejtproteolízis: kialakuló terápiás stratégia a nem gyógyszeres célokhoz. Mol Cells 2018; 41: 933-942
Thibaudeau TA, Smith DM. A Proteasome farmakológia gyakorlati áttekintése. Pharmacol Rev 2019; 71: 170-197
Sakamoto KM, Kim KB, Kumagai A és mtsai. Protacs: kiméra molekulák, amelyek a fehérjéket az Skp1-Cullin-F box komplexbe irányítják ubiquitáció és lebontás céljából. Proc Natl Acad Sci, USA 2001; 98: 8554-8559
Scheepstra M, Hekking KFW, van Hijfte L, Folmer RHA. Kétértékű ligandumok a fehérjebontáshoz a gyógyszerkutatásban. Comput Struct Biotechnol J 2019; 17: 160-176
Schneekloth JS Jr, Fonseca FN, Koldobskiy M és mtsai. A fehérjeszintek kémiai genetikai szabályozása: szelektív in vivo célzott lebontás. J Am Chem Soc 2004, 126: 3748-3754