Ciklesonid
Farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságok *
Hartmut Derendorf, Melanie Hübner, Gainesville (Florida), Bernd Drewelow, Rostock, Uwe Fuhr, Köln, Christoph H. Gleiter, Tübingen, Björn Lemmer, Gerd Mikus, Heidelberg, Ivar Roots, Berlin, Albrecht Ziegler, Kiel és Dieter Ukena, Bremen
A ciklesonid (CIC) egy új inhalálható kortikoszteroid (ICS), amelyet prodrugként inhalálnak egy adagolt aeroszolon keresztül, és amelynek 50-60% -a a tüdőben lerakódik. Az észterázok aktív dez-izobutiril-ciklikoniddá (des-CIC) alakítják („helyszíni” aktiváció). A magas lipofilitás és a tüdőben kialakuló depó-képződés meghosszabbítja a hatás időtartamát, és napi egyszeri inhalációt tesz lehetővé. Az asztmás betegekkel végzett klinikai vizsgálatok napi hat µg ciklikoniddal bizonyítják a hatékonyságot. A magas plazmafehérje-kötődés és a szervezetből történő gyors elimináció minimalizálja a szisztémás hatásokat, így a napi 1280 µg-os dózisban alkalmazott cikliconid nem volt hatással a kortizol és a szérum szintjére. A ciklesonid inaktív prodrug a oropharynxben, ezért figyelték meg az ICS-re jellemző orális kandidózist a klinikai vizsgálatokban ritkábban, mint a placebót. A Ciclesonide (Alvesco®) a bronchiális asztma terápiás lehetőségeinek hatékony, tolerálható és biztonságos kiterjesztését jelenti.
Más ICS-ekhez képest a ciklesonid javított terápiás indexű. Tulajdonságai miatt a cikliconid az új, harmadik generációs inhalációs glükokortikoidok főszereplője.
Gyógyszerterápia 2007; 25: 89-94.
Kórélettanilag a bronchiális asztma a légutak krónikus gyulladásán alapul [1]. Ennek megfelelően a bronchiális asztma hosszú távú terápiájában a legfontosabbak, mivel a leghatékonyabb gyógyszerek az inhalációval alkalmazott lokális glükokortikoidok. A glükokortikoid receptorokkal való kölcsönhatásuk révén számos gyulladásos mediátor, például citokinek, kemokinek, enzimek és sejtadhéziós molekulák termelését csökkentik, ugyanakkor gátolják más mediátorok aktivitását és hatásait [2].
Vitathatatlan az is, hogy az ICS-nek hatékonysága és haszon-kockázat aránya korlátokkal rendelkezik. Az ICS differenciálható úgynevezett első generációs ICS-re (beklometazon-dipropionát, BDP) és második generációs ICS-re (budezonid, flutikazon, mometazon). Farmakokinetikailag az utóbbiakra a BDP-hez képest alacsonyabb orális vagy gyomor-bélrendszeri biohasznosulás jellemző.
Speciális farmakológiájának köszönhetően a cikliconid az új, harmadik generációs inhalációs glükokortikoidok főszereplője. Fő farmakológiai tulajdonságait és klinikai vonatkozásait az alábbiakban mutatjuk be. A ciklesonid klinikai tulajdonságait illetően kérjük, olvassa el Kroegel és mtsai nemrégiben közzétett áttekintését. hivatkozva [3].
ICS és bronchiális asztma
A hörgők nyálkahártya biopsziáival és a bronchoalveoláris mosásokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ICS következetes alkalmazása csökkenti a sejtes tüdő beszivárgását és a gyulladásos fehérjék koncentrációját [4]. Az ICS-terápiával végzett klinikai vizsgálatok javított tüdőfunkciót mutattak, kevesebb exacerbációval és kórházi tartózkodással, ami az életminőség javulását eredményezte [5]. A bronchiális asztma megfelelő kontrollja csökkenti a légutak visszafordíthatatlan károsodásának kockázatát is. Bizonyíték van arra, hogy az ICS-terápia csökkenti az asztma mortalitását [6].
A glükokortikoidok farmakológiai és fiziológiai hatásait ugyanazon típusú receptorok - a glükokortikoid receptorok (GR) - közvetítik. Ezek az egész szervezetben eloszlanak.
Ez megmagyarázza, hogy a GR aktiválása nemkívánatos hatásokhoz is vezethet. Az ICS-sel történő hosszú távú terápia ezért olyan helyi nemkívánatos hatásokhoz vezethet, mint a szájüregi candidiasis, a rekedtség és a torok irritációja, valamint szisztémás mellékhatások, például a gyermekek esetleges növekedési retardációja, osteoporosis, a mellékvesekéreg elnyomása és a bőrelváltozások [7].
Bár az ICS farmakológiai hatását ugyanazok a receptorok aktiválásával fejti ki, a biztonsági profiljuk különbözik. Ennek oka az eltérő farmakokinetikai tulajdonságuk. A biohasznosulás, a clearance, a felezési idő és a plazmafehérje-kötődés különbségei farmakoterápiás szempontból releváns különbségeket okoznak a különböző gyógyszerek között [8]. Az 1. ábra vázlatosan leírja az ICS eloszlását. Farmakokinetikai szempontból az ideális ICS-nek hosszú retenciós idővel kell rendelkeznie a tüdőben, alacsony az orális biohasznosulása, gyors a szisztémás clearance és magas a plazmafehérje-kötődés.
ICS kémia
A Németországban hosszú ideje elérhető ICS a beklometazon, budezonid, flutikazon és mometazon (2. ábra).
Jelenleg a budezonidot, a beklometazon-dipropionátot és a flutikazont írják fel a leggyakrabban (1. táblázat) [9]. A ciklesonid egy új ICS az asztma terápiájában. Az ICS különböző kémiai struktúrái alapvetően felelősek a fizikai-kémiai és farmakokinetikai tulajdonságaik különbségéért. Ez pedig hatással van a különféle gyógyszerek aktivitására és mellékhatásainak profiljára.
Az ICS-molekulák aktív központja, amely a glükokortikoid receptorok aktiválásáért felelős, egy szabad hidroxilcsoportból áll a C-21 pozícióban, vagy flutikazon esetében egy kéntartalmú csoportból. Ezzel szemben a beklometazon-dipropionát (BDP) és a ciklikonid C21-észtereket tartalmaz, amelyek kezdetben megakadályozzák a GR-hez való kötődést. Ezek a C21-észterek inaktív prekurzorok, amelyeket először hidrolízissel kell aktiválni.
A receptor kötési affinitása
Úgy gondolják, hogy a nagy GR-affinitású glükokortikoidok farmakológiailag hatékonyabbak, mivel alacsonyabb koncentrációkban vagy dózisokban aktiválják a receptorokat. A glükokortikoid receptorkötési affinitását általában a dexametazon kötési affinitásához viszonyítva mérjük, amelyet önkényesen 100-nak határozunk meg. A mometazon-furoát relatív receptor affinitása a legnagyobb az ICS között, 2200 értékkel. Ezt követi a flutikazon-propionát (1800), a beklometazon-monopropionát (BMP, 1345) és a budezonid 935-tel (3. ábra) [10–17]. Inaktív prekurzorként a ciklesonid relatív receptor-affinitása 12. Ezzel szemben a farmakodinamikailag aktív fő metabolit, a dezizobutiril-ciklikonid (des-CIC) százszorosa, relatív receptor-kötési affinitása 1200 [18].
A "helyszíni" aktiválás fogalma
A legtöbb ICS-t farmakológiailag aktív gyógyszerként adják be, a hidroxilcsoport C-21 helyzetben van. A C-21 helyzetben lévő hidroxil- vagy észtercsoport jelenléte határozza meg, hogy a gyógyszer aktív-e vagy a gyógyszer prekurzora. A prodrugot alkotó C-21 észtercsoportot hasítani kell, hogy aktív C-21 hidroxivegyületet képezzünk, amely ezután kötődhet a glükokortikoid receptorhoz. A ciklikonid egy C-21 helyzetű észtert tartalmaz, amelyet pulmonális észterázok hidrolizálnak. Ez létrehozza a des-CIC aktív metabolitot tényleges hatóanyagként (4. ábra) [18].
Biológiai hozzáférhetőség
Az ICS-nek eltérő farmakokinetikai profilja van, ami például belélegzés után egyértelművé válik a különböző szérumkoncentrációkban. A budezonid (1 mg inhalált) maximális szérumkoncentrációját 900 pg/ml-ben, a flutikazon-propionátot (0,5 mg inhalálva) 94 pg/ml-ben adják meg [19]. A maximális szérumkoncentráció elérésének ideje flutikazon-propionát esetében 90 (30–120), budezonid esetében 10 (10–60) perc [19]. Ezért a különböző ICS-ek között jelentős különbségek vannak a hatóanyag szisztémásan elérhető mennyiségeiben.
A gyógyszer szisztémásan elérhető mennyisége a pulmonalis és orálisan felszívódó gyógyszerfrakció összege. Az optimális hatékonyság és ártalmatlanság elérése érdekében magas pulmonális biohasznosulás és alacsony orális biohasznosulás kívánatos. Az ICS orális biohasznosulása kevésbé fontos, annál nagyobb a tüdőlerakódás. A ciklesoniddal kapcsolatban ez azt jelenti, hogy a ciklesonid több mint 50% -a egészséges önkéntesek tüdejébe kerül a belégzést követően a hajtóanyag adagolt aeroszolból [20].