Családi Alzheimer-kór FAD4 (PSEN2) - Synevo
Általános információ
Az Alzheimer-kór egy gyakori degeneratív neurológiai betegség, amely diffúz progresszív agyi atrófiává fejlődik, amelyet klinikailag a kognitív funkció elvesztése és a viselkedési rendellenességek jelentenek. Általában 60-65 éves kor után jelenik meg (2. altípus), de vannak olyan formák is, amelyek korán kezdődnek (1., 3. és 4. altípus). Az esetek körülbelül 25% -a családias, és ezek 95% -a késői (60-65 évnél idősebb) és 5% -a korai (4 éves) kialakulású. .
Három korai kezdetű családi formák, A három gén egyikének mutációi okozzák: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) vagy PSEN2 (21q31-q42):
1. Alzheimer-kór 1. altípusa (FAD1) - az esetek 10-15% -át képviseli, és az APP génmutáció határozza meg, amely β amiloid A4-et kódol;
2. Alzheimer-kór 3. altípusa (FAD3) - a korai kezdetű esetek 30-70% -át képviseli, és a presenilin-1-et kódoló PSEN1 gén mutációja okozza;
3. Alzheimer-kór 4. altípusa (FAD4) - az összes korai kialakulású forma kevesebb mint 5% -át képviseli, és a PSEN2 gén mutációi okozzák.
A korai kezdetű családi forma dominánsan autoszomális úton terjed, ami az első fokú rokonok számára 50% -os betegségkockázatot jelent. Ezt a körülményt olyan családokban diagnosztizálják, amelyeknek egynél több BA-tagjuk van (általában több, a generációban érintett ember van), amelyekben a betegség kezdete 60-65 évnél fiatalabb, és leggyakrabban 55 előtt fordul elő. évek.
Elhelyezkedés a kromoszómán
Kódolt fehérje
A mutációk száma
T és c.2011A> C) képesek létrehozni az úgynevezett svéd mutációt.
Számos családban jelentettek APP gén duplikációt.
Az APP gén leggyakoribb mutációit az alábbi táblázat tartalmazza:
Nukleotid változások
AA megváltozik
Alzheimer-kór 3. altípusa (FAD3) - általában az élet 4. vagy 5. évtizedében fordul elő, de beszámoltak 30 vagy 60 év elteltével jelentkező esetekről (a 65 év utáni megjelenés ritka formának számít). A progresszió viszonylag gyors (6-7 év), és rohamokkal, myoclonusszal, beszédzavarokkal és spasztikus paraplegiával jár.
A PSEN1 gén egy 467 aminosavból álló fehérjét kódol, amely 7 és 10 (valószínűleg 8) transzmembrán hidrofób domént tartalmaz.
A presenilin-1 a presenilin-2-hez hasonló fehérje, a különböző régiók az amino-terminális végén és a citoszolos doménben találhatók. A fehérje a proteolitikus gamma-szekretáz komplex részeként működik, ami β-amiloid képződéséhez vezet. A presenilin-1 funkcionális homológiával rendelkezik a C. Elegans-hoz tartozó SEL-12 fehérjével is, amely megkönnyíti a Notch/LIN-12 receptor által közvetített jelátvitelt. A PSEN1 kiütött egerek méhben pusztulnak el, mert súlyos csontrendszeri rendellenességeik vannak.
A presenilin-1 kódoló régiója tíz, 3-tól 12-ig számozott exonból áll. A 8. exon és a 3. exon egy része kombinálódhat, ami rövid fehérje-izoformák kialakulását okozhatja. Néha új exont lehet beilleszteni a 10. és 11. exon közé.
A PSEN1 gén változásai egy nagyobb β-amiloid izoform nagyobb termeléséhez vezetnek, amely neurotoxikus és hajlamos az önaggregációra.
PSEN1 mutációkról számoltak be japán, afro-amerikai és afrikai családokban. A p.Ala431Glu mutációt mexikói családokban, a p.Glu280Ala mutációt pedig kolumbiai családokban jelentették.
Több mint 40 korai kialakulást eredményező mutációt írtak le több mint 50 családban 4 .
AA megváltozik
Alzheimer-kór 4. altípusa (FAD4) - kezdete 40 és 75 év között mozog, de előfordulhatnak olyan esetek, amelyek 80 éves kor után kezdődnek. A betegség átlagos időtartama 11 év.
A PSEN2 gén 12 exont tartalmaz, és egy 448 AA fehérjét kódol, amely homológ a presenilin-1-gyel. A presenilin-2 egy 8 transzmembrán doménnel rendelkező fehérje. Az első 2 exon az 5 ′ lefordítatlan régiót kódolja.
A PSEN1 vagy PSEN2 gének mutációi túlzott amiloid β lerakódást okoznak a neurofibrilláris degenerációval összefüggésben, amely sűrű fasciák kialakulását jelenti az idegsejtekben, mint csomók és amiloid angiopathia.
A p.Asn141Ile mutáció a Volga német populációjában található, a p.Met239Val mutációról pedig egy olasz populáció számolt be 4 .
Nukleotid változások
AA megváltozik
A legtöbb olyan személynek, akinek diagnosztizálták a betegség korai kialakulásának formáját, érintett szülő volt. Mivel a kezdet általában felnőttkorban van, és a progresszió gyors, a szülők már nem élnek a gyermekük diagnosztizálásakor.
Előfordul, hogy egyik szülőt sem azonosítják betegséggel, de egy másodfokú rokon (nagybácsik, nagynénik és/vagy nagyszülők) korai kezdetű BA-val rendelkezik vagy volt.
Mivel a BA genetikailag heterogén, a BA-ban szenvedők és családtagjaik genetikai tanácsadását az adott család rendelkezésére álló információkhoz kell igazítani. Multifaktoriális formában a beteg rokonai betegségének kockázatát csak empirikusan lehet felmérni, és a konzultáció során tájékoztatni kell a beteget arról, hogy a BA gyakori állapot, és hogy az egyénnek az élet során a demencia kialakulásának kb. 12%. A BA-ban szenvedő betegek I. fokú rokonai (a családban egyetlen eset) a betegség kialakulásának kumulatív kockázata körülbelül 15-30%. Ez a kockázat körülbelül 2,5-szer magasabb, mint az alapul szolgáló kockázat (
A veszélyeztetett tünetmentes felnőttek tesztelésére laboratóriumunkban rendelkezésre állnak a PSEN1, PSEN2 és APP gének mutációinak tesztjei. Az ilyen tesztek nem alkalmasak a betegség kialakulásának életkorának, súlyosságának, típusának vagy progressziójának becslésére.
A betegség kockázatának kitett tünetmentes egyének vizsgálata általában a teszt előtti interjúkat foglalja magában, amelyek során kérik a tesztelés okait, felmérik a beteg korai kialakulásának egyéni ismereteit, a pozitív vagy negatív teszt eredmények lehetséges hatásait és a neurológiai állapotot. A tesztelni vágyókat minden olyan problémáról tájékoztatni kell, amely az egészséggel, a fogyatékossággal, az oktatással, a diszkriminációval, a társadalmi és a családi interakcióval kapcsolatban felmerülhet.
A PSEN1 mutáció kockázatának nagy kockázatú terhes nőknél a prenatális diagnózis az amniocentézissel nyert magzati sejtekből kivont DNS elemzésével lehetséges, amelyet általában a vemhesség körülbelül 15-18 hete vagy a chorionus villus biopsziájában végeznek, körülbelül a vemhesség 10-12 hete. . A betegséget okozó mutációkat azonosítani kell a prenatális vizsgálat előtt az érintett családtagban 1; 3; 4 .
Ajánlások a genetikai teszt elvégzéséhez
● a diagnózis felállítása az érintett személyeknél (ajánlott elkezdeni a PSEN1 mutációk tesztelését);
● nagy kockázatú felnőtt rokonok tesztelése prediktív célokra (a PSEN1 mutáció behatolása 65 éves korig teljes; a PSEN2 mutáció behatolása
Begyűjtött minta - vér jön 5 .
Betakarítási konténer - EDTA-t antikoagulánsként tartalmazó vakutainer 5 .
Betakarított mennyiség - 5 ml vér 5 .
Az elutasítás okai megpróbálni - heparin antikoagulánsként történő alkalmazása; koagulált vagy hemolizált minták 5 .
Tesztstabilitás - 7 nap 2-8ºC-on 5 .
Módszer - a PSEN2 gének összes exonjának szekvenálása + az MLPA deléciók/duplikációk elemzése 5 .
1. KOWALSKA A. A neurodegeneráció genetikai alapjai familiáris Alzheimer-kórban. A Pol. J. Pharmacol, 2004, 56, 171–178.
2. Laboratóriumi Synevo. Az alkalmazott munkatechnika konkrét hivatkozásai 2010. Ref.