Epesav transzporterek, működésük, szabályozásuk és a hozzájuk kapcsolódó kórképek - Revue Médicale

összefoglaló

Epesó-szállítók: elhelyezkedés, funkció és szabályozás

Hepatocita szinuszos membrán transzporterek

Kétféle transzporter létezik attól függően, hogy függenek-e a Na +/K ATPáz-tól + .

A Na + -függő transzport rendszerek lehetővé teszik a taurokolát nagy részének, de a nem konjugált kolát kevesebb mint felének megfogását. Fő képviselője az emberekben az NTCP ("Na + -taurocholate kotranszportáló polipeptid"), amelynek génje a 14. kromoszómán található.

Az epesóknak a Na +/K + ATPáztól független szállítása elsősorban az OATP nevű fehérjéknek tulajdonítható („szerves aniont szállító polipeptidek”). Emberben ennek a fehérjecsaládnak négy tagját azonosították. Ezek az OATP-A, -B, -C és OATP-8. Az OATP-A májban való expressziója alacsony, szerepe a transzportban
az epesók száma valószínűleg marginális. Az OATP-B nem szállítja az epesókat. Az OATP-C, más néven LST-1 ("máj-specifikus transzporter") az epesók fő nem nátrium-független vektora. Konjugálatlan bilirubint, konjugált szteroidokat, eikozanoidokat, pajzsmirigyhormonokat és számos gyógyszert is hordoz. 3 Polimorfizmusa fontos szerepet játszik bizonyos gyógyszerek iránti érzékenységben.

A hepatocita bazo-laterális membránjának szintjén számos export ATPáz is létezik az MRP családba tartozó epesók számára („multidrug rezisztenciához kapcsolódó fehérjék”). Emberben négyet a májban jellemeztek (MRP-1, -2, -3 és -6).

Szállítás a májsejtben

A citoszolban az epesók számos transzportfehérjéhez kötődnek, például 3a-HSD-hez ("3a-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz"), glutation-S-transzferázokhoz és
L-FABP („májzsírsavat megkötő fehérje”). A citoszol transzport nagyon gyors folyamat, néhány másodpercig tart. 4 E fehérjék egyikéhez kapcsolódó betegséget még nem azonosítottak.

Canalicular membrán transzporterek

Az epesók sóinak szekréciója ATP-függő folyamat. A BSEP ("epesó-exportáló szivattyú") az epesók exportjának fő szivattyúja. Canalicularis mikrovillusokban és alcsatorna vezikulákban fejeződik ki, amelyek valószínűleg gyorsan mobilizálható állományt képviselnek. A 2-es típusú progresszív familiáris intrahepatikus kolesztázis (PFIC2) a BSEP gén mutációihoz kapcsolódik. 5 Az állatokon végzett kísérleti adatok szerint a BSEP bizonyos gyógyszerek (ciklosporin, rifampicin, glibenklamid) célpontja is, amelyek gátolják annak működését. 6.

Az MRP2 kétértékű epesókat, például taurokolátot és szulfatált glikolitokolátot, valamint kétértékű konjugátumokat szállít glutationnal, glükuronáttal és szulfáttal. Az MRP2 felelős a konjugált bilirubin kiválasztásáért is. A gén mutációi felelősek a Dubin-Johnson szindrómáért. 7

Az MDR1 fehérje („multidrug-resistance 1”) a kationok fő transzportere a canalicularis membrán szintjén. A legtöbb gyógyszer a szubsztrát. Ennek a transzporternek a genetikai polimorfizmusa szerepet játszhat bizonyos gyógyszerek által kiváltott kolesztázisban is.

Az MDR3 flippáz biztosítja a foszfatidilkolin kiválasztását az epe-csatornába, amely foszfolipidek csökkentik az epesók epehámra gyakorolt toxicitását. Az MDR3-at kódoló gén mutációi felelősek a PFIC3-ért. 8.

A májban, de a belekben, a hasnyálmirigyben, a hólyagban és a prosztatában expresszált ATPáz FIC1 valószínűleg aminofoszfolipid transzporter. A génjének mutációi PFIC1-et és jóindulatú recidiváló intrahepatikus kolesztasist (BRIC) okoznak. 9 A fehérje pontos szerepe a betegség patogenezisében nem ismert.

Az epesók hordozói a kolangiocitákban és az enterocitákban

A konjugálatlan egyértékű epesók sóinak bizonyos mértékű visszaszívódása passzívan vagy az ASBT fehérje („Apikális nátrium-függő epesó-transzporter”) révén diffundál. Az MRP3 fehérje az emberi kolangiocitákban is jelen van, és szerepet játszhat az epesók bazo-laterális exportjában. 11.

Az epesók hatékony visszaszívása az enterociták által a vékonybélben és a portális keringésbe történő transzport döntő lépés az enterohepatikus keringésben. A jejunumban az epesókat elsősorban a nátrium-szivattyútól nem függő transzporterek veszik fel újra. Patkányokban az OATP3 transzporter a jejunális enterociták apikális membránjában expresszálódik. Az OATP család egyik tagját, az OATP-A-t PCR-rel találták meg emberi ileális enterocitákban. 2

Az ileum abszorpciója nagyon specifikus, nátrium-függő transzporterektől függ. Az ASBT fehérje, más néven ISBT („Ileal nátrium-függő epesó transzporter”) az emberi ileális enterocitákban expresszálódik. A génjének mutációi felelősek az epesavak elsődleges felszívódásáért. 12.

Kevéssé ismert az epesók kivitele az enterociták bazális membránján keresztül. Humán ileális enterocitákban expresszált MRP3 fehérje részt vehet. 13.

Az epesó-szállítók szabályozása

Az epesó-transzporterek szabályozása összetett, és patkányokban kezdik leírni. Magában foglalja a nukleáris hormon receptorok és más transzkripciós faktorok által közvetített transzkripciós mechanizmusokat, valamint a poszt-transzkripciós mechanizmusokat.

A transzkripciós mechanizmusok között megemlíthetjük az epesók sóinak kötődését az FXR („farnezoid receptor”) nukleáris hormon receptorhoz, amely önmagában szükségszerűen kapcsolódik az RXR-hez („retinoid X receptor”). Ez a komplex indukálja a BSEP 14 és az MDR-3 15 transzkripcióját hepatocita szinten. Bizonyos transzporterek, különösen az NTCP expressziójának csökkenése az epesavak által, FXR-t és egy transzkripciós represszort (SHP-1) is tartalmaz. 1