Epesavak Sokkal több, mint puszta oldószerek PZ - Pharmazeutische Zeitung
Daniel Merk, Julius Pollinger és Manfred Schubert-Zsilavecz/Az epesavakat régóta csak zsírok és zsírban oldódó vitaminok oldószerének tekintik. Ma már tudjuk, hogy jelátviteli molekulaként is működnek, és nukleáris receptorokon keresztül hatnak. Ezenkívül meghatározó szerepet játszanak a glükóz és a lipid anyagcsere szabályozásában.
Az epesavak amfifil szteroidok, amelyek a májban képződnek a koleszterinből, és az epevezetéken keresztül választódnak ki a vékonybélbe. Az epe feleslege az epehólyagban koncentrálódik, szükség esetén tárolódik és felszabadul. Az urzodeoxikolsavat és a kolinsavat gyógyszerként használják májbetegségek kezelésére. Ezek egyike sem új. Az epesavak bioszintézise, transzportja és anyagcseréje szempontjából fontos két FXR és TGR5 epesav-receptor és érzékelő felfedezése és kutatása mozgást okozott a hepatológiában. Az ezeken a receptorokon található ligandumok új kezelési lehetőségeket tárhatnak fel. Példa: Az obeticholsav, a chenodeoxycholsav származéka, jóváhagyási folyamatban van a primer biliaris cholangitis kezelésére.
Rövid áttekintés a fiziológiáról
"width =" 300 "height =" 185 "/>
Most a testnek epesavakra van szüksége! De nem csak azért . . .
A máj az epesavak biogén szintézisének központi szerve. Ezek a koleszterinből származnak több módosítási lépésben. Az epesavak keletkezésekor a bázikus szteroidszerkezet hidroxileződik és redukálódik, az oldallánc lerövidül és oxidálódik, hogy karbonsavfunkciót képezzen. Az epesavakat taurinnal vagy glicinnel konjugálják és hozzáadják az epesav-medencéhez. Miután eljutottak a gyomor-bél traktusba, újra felszívódnak a vékonybélben, és a májon való áthaladás után ismét hozzáadják az epesav-medencéhez (enterohepatikus keringés, 1. ábra). Az epesavak napi új termelése 600 mg körül van.
Az epesav-újrafeldolgozás a májban képződött epesavak, kolinsav (CA) és chenodeoxycholsav (CDA), valamint másodlagos epesavak hozzáadásához vezet az anyagkészlethez. Deoxikolsav (DCA), litokolsav (LCA) és ursodeoxikolsav (UDCA) képződik a belekben az elsődleges epesavakból a bélbaktériumok segítségével (2. ábra).
Az epét az epehólyagban tárolják. A körte alakú, körülbelül 8-10 cm hosszú szerv az extrahepatikus epeutak elkerülő szakaszában helyezkedik el, és körülbelül 60 ml térfogatot képes tárolni, ami lényegesen kevesebb, mint a májban levő epe 150–175 ml, amelyet naponta szállítanak oda. A térfogat csökkenése koncentrációval történik, amely epekövek kialakulásához vezethet. Az epekövek körülbelül háromnegyede főleg koleszterinből áll.
Epesav receptorok
1. ábra: Az epesavak enterohepatikus ciklusa
Az epesavak a zsírban oldódó élelmiszer-összetevők szolubilizálásában és a metabolikus koleszterin elimináció végtermékeiként játszott szerepük mellett alapvető szerepet játszanak jelátviteli molekulaként. Jelenleg két olyan receptor ismeretes, amelyek révén az epesavak szabályozzák saját szintézisüket, valamint a transzportot és az anyagcserét: a nukleáris farnesoid X receptor (FXR) és a membránhoz kötött G fehérjéhez kapcsolt Takeda G protein receptor 5 (TGR5).
Az FX receptorok különösen a májban, a belekben és a vesékben találhatók, ahol számos gén expresszióját kontrollálják, mint az epesavak által aktivált ligandumfüggő transzkripciós faktorokat. Ide tartoznak mindenekelőtt az epesav homeosztázis génjei, például az epesavak és az epesav transzportfehérjék bioszintéziséhez, konjugálásához és metabolizmusához szükséges enzimek. Az FXR aktiválásával az epesavak szabályozzák saját anyagcseréjüket, így a receptor fontos negatív visszacsatolási mechanizmus. Ennek védő szerepe van, különösen a májban, mivel az FXR ily módon védi a májsejteket a magas toxikus intracelluláris epesav-koncentrációtól. Ezenkívül más gének szabályozása révén az FXR részt vesz a lipid- és glükóz homeosztázis szabályozásában, és egyes esetekben gyulladáscsökkentő hatásokat közvetít. Ezen tulajdonságok miatt a nukleáris receptort klinikailag új célként vizsgálják, különösen a májbetegségek, de a 2-es típusú diabetes mellitus és az elhízás kezelésére is.
A G-fehérjéhez kapcsolt TGR5 epesav receptor számos szövetben található a membránban, és számos hatást vált ki az intracelluláris cAMP-szint növelésével. A hasnyálmirigyben a TGR5 aktiváció elősegíti az inzulin felszabadulását a béta sejtekből, a belek enteroendokrin sejtjeiben pedig a glükagonszerű peptid 1 (GLP-1) felszabadulását. Ezenkívül az izmokban és a zsírszövetekben a TGR5 aktiválása után az energiafogyasztás növekszik, így a receptor nagyon vonzó célpontot jelenthet az anyagcsere-betegségek és az elhízás kezelésében. Nefroprotektív és gyulladáscsökkentő hatások is vannak.
A TGR5 mint terápiás cél jövőbeli szerepe azonban egyelőre nem látható előre, mivel a receptor aktiválása a TRPA1 ioncsatorna szenzibilizációján keresztül súlyos viszketéshez vezet - ez a mellékhatás a betegek számára nagyon megterhelő. Ezenkívül állatkísérletekben megfigyelték a különféle TGR5 agonisták káros hatásait a szív- és érrendszerre, valamint a máj és a hasnyálmirigy károsodását. Eddig csak egy TGR5 agonistát vizsgáltak klinikailag, és minden várakozással ellentétben csalódást okozott.
Epesavak terápiára
2. ábra: Primer és szekunder epesavak
Az urzodeoxikolsav (példa: Ursofalk ® 250 mg kapszula) egy természetes másodlagos epesav, amely csak kis mennyiségben van jelen az emberi epében. Az urzodeoxikolsavat (2. ábra) terápiásán alkalmazzák:
- az epekövek feloldására, amelyek koleszterinből állnak. Az epekövek nem adhatnak árnyékot a röntgenfelvételen, és átmérőjük nem lehet nagyobb 15 mm-nél. Ezenkívül az epehólyagnak működőképesnek kell lennie az epekövek ellenére is;
- az epesavak visszafolyása miatt bekövetkező gyomornyálkahártya-gyulladás (epe-reflux-gyomorhurut) kezelésére;
- primer biliaris cholangitis/cirrhosis (PBC, az epeutak krónikus betegsége a májcirrhosisig) tüneteinek kezelésére dekompenzált májcirrhosisban nem szenvedő betegeknél (diffúz krónikus májbetegség, amelyben a máj betegséggel összefüggő csökkent teljesítménye már nem kompenzálható).
A kolinsav az uralkodó primer epesav az emberben. 3β-hidroxi-Δ5-C27-szteroid-oxidoreduktáz vagy Δ4-3-oxoszteroid-5p-reduktáz veleszületett hiányában szenvedő betegeknél az elsődleges epesavak bioszintézise csökken vagy hiányzik. Mindkét veleszületett betegség rendkívül ritka. A prevalencia Európában három-öt, 3β-hidroxi-Δ5-C27 szteroid-oxidoreduktáz hiányban szenvedő beteg/tízmillió lakosra jut. A Δ4-3-oxoszteroid-5β-reduktáz hiány prevalenciáját tízszer alacsonyabbra becsülik. Kezelés nélkül nem fiziológiai, kolesztatikus és hepatotoxikus epesav-metabolitok képződnek a májban, a szérumban és a vizeletben. Ez májműködési zavarhoz és végső soron életveszélyes májelégtelenséghez vezethet. Az Orphacol® ritka betegségek gyógyszere kololsavat tartalmaz, és felnőtteknél és egy hónapos gyermekeknél javallt, akiknél veleszületetten hiányosak ezek az enzimek.
Az epesavak és analógjaik másik ígéretes alkalmazási területe az alkoholmentes zsírmáj, amelyre jelenleg nem áll rendelkezésre gyógyszeres kezelés.
Vigyázat zsírmáj
Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) olyan betegségek spektrumát foglalja magában, amelyekre jellemző a zsírok fokozott raktározása a májban. Ide tartoznak többek között
- egyszerű máj steatosis (alkoholmentes zsírmáj, NAFL),
- alkoholmentes zsírmáj hepatitis (NASH) és
- zsíros májcirrhosis.
"width =" 240 "height =" 228 "/>
A zsírmáj károsíthatja a szervet cirrhosisig.
A májban megnövekedett zsírraktározás (steatosis) a májsejtek több mint 5 százalékában a lipid felhalmozódását jelenti. A nyugati féltekén minden országban magas a NAFLD előfordulása. Az elterjedtség jelenleg 20 és 30, a NASH esetében 3 és 16 százalék között van. A legtöbb ázsiai és fejlődő országban alacsony a NASH előfordulása (körülbelül 10 százalék) a hagyományos életmód és étrend miatt. A városokban ezekben az országokban is lényegesen magasabb az érték.
A zsírmájbetegséget a metabolikus szindróma májmegnyilvánulásának tekintik, és a nyugati országokban a leggyakoribb krónikus májbetegséggé vált. Az érintettek 100 százaléka elhízott, legfeljebb 75 százaléka 2-es típusú cukorbetegségben szenved, legfeljebb 90 százaléka lipid anyagcsere-rendellenességben szenved. A NAFLD Európában endemikusnak mondható, és jelentős terhet jelent az egészségügyi rendszer számára. Ezért sürgősen innovatív terápiás lehetőségekre van szükség.
A máj enyhe elhízásában (NAFL) szenvedő betegeknél alig vagy egyáltalán nincs progresszió. Az érintettek körülbelül 10-20 százalékánál azonban alkoholmentes steatohepatitis (NASH) alakul ki, amelyet a májsejtek károsodása, gyulladásos reakciók és fibrózis jellemez. Ezenkívül a zsírmájban szenvedő betegeknél fokozott a hepatocelluláris carcinoma (HCC) kialakulásának kockázata, különösen a magasabb fokú fibrózisban szenvedőknél. A lipotoxicitás, az inzulinrezisztencia és az oxidatív stressz hozzájárulnak a májsejtek károsodásához.
A NASH az összes májtranszplantáció 10 százalékának oka, és a harmadik helyen áll a hepatitis C és az alkoholos zsírmáj mögött.
Az életmód megváltoztatása az egyetlen lehetőség
Nincs célzott farmakoterápia a NAFLD számára. A jelenlegi kezelési lehetőségek középpontjában a fogyás és az életmód fenntartható változása áll.
Mivel az inzulinrezisztencia szorosan összefügg a NASH-val, a metformint, a pioglitazont és az E-vitamint klinikailag tesztelték ezen indikáció szempontjából. A kijózanító vizsgálati eredmények fényében a metformin és a pioglitazone kombinációja nem ajánlott a diabetes mellitus nélküli NASH kezelésére. Az American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) iránymutatása az E-vitamint antioxidánsként javasolja nem cukorbeteg, szövettanilag igazolt NASH-ban szenvedő betegeknél.
Új hatóanyagokat tesztelnek
"width =" 180 "height =" 310 "/>
Metabolikus szindróma és alkoholmentes zsírmáj: egyértelmű összefüggések vannak itt. A súlycsökkentést a terápiában arany színvonalnak tekintik.
Számos érdekes fejlesztőjelölt van jelenleg klinikai vizsgálatokban, köztük az FXR agonista obeticholsav (3. ábra). Ezt placebóval szemben tesztelték egy 72 hetes II. Fázisú vizsgálatban (FLINT) 283 felnőtt NASH betegen.
Az obeticholsav csoportba tartozó betegek 45 százalékában a máj szövettana szignifikánsan javult, szemben a placebo csoport 21 százalékával. Ezenkívül az obeticholsav csoportban jelentősen javult a májenzimértékek értéke. Verum alatt a betegek 10 százaléka nyilatkozott úgy, hogy enyhe vagy súlyos viszketést szenvedett. A teljes és az LDL-koleszterin szint enyhe emelkedése is megfigyelhető volt. Amikor a májgyulladás teljesen meggyógyult, a FLINT-vizsgálat éppen elvesztette a szignifikancia küszöböt, ami azonban valószínűleg annak tudható be, hogy csoportonként körülbelül 30 betegnél nem végeztek második biopsziát.
Az obetikolsav (valószínűleg az Ocaliva ® terméknév) a klinikai fejlődés késői szakaszában van az elsődleges biliaris cholangitis (PBC, korábban primer biliaris cirrhosis) kezelésére. Az indikáció jóváhagyása ebben az évben várható. Célja azoknak a betegeknek a kezelése, akik nem reagálnak az UDCA kezelésre, vagy akik nem tolerálják ezt a gyógyszert. Az UDCA jelenleg az egyetlen gyógyszer, amelyet PBC kezelésére engedélyeztek. Pontos hatásmechanizmusa intenzív kutatás tárgya, de még nem tisztázott teljesen. Nem feltételezhető azonban, hogy az FXR-nek pillanatnyilag meghatározó részesedése lesz.
A PBC egy ritka májbetegség, amely az epevezetékek autoimmun pusztulásával jár. A PCB általában lassan és észrevétlenül fejlődik, de gyorsan előrehaladhat és súlyos panaszokat is okozhat. A leggyakoribb tünetek közé tartozik a viszketés és a fáradtság. A nőket sokkal gyakrabban érinti, valószínűleg 1/1000 nő 40 év alatt. Európában az összes májtranszplantáció körülbelül 6 százaléka ezen a betegségen alapul.
Az obeticholsav mellett más anyagokat is végeznek a PBC kezelésére vonatkozó fejlett klinikai vizsgálatokban. A szimtuzumab egy monoklonális antitest, amelyet három IIb. Fázisú klinikai vizsgálatban teszteltek NASH-ban és primer szklerotizáló kolangitiszben (PSC) szenvedő betegek fibrózisának kezelésére. Az antitest célja a lizil-oxidáz homológ-2 (LOXL2), egy extracelluláris mátrix enzim, amely a kollagén rostok keresztkötése révén elősegíti a fibrózis kialakulását.
A GS-4997 az apoptózis szignálszabályozó kináz 1 (ASK1) kis molekulatömegű inhibitora. Elősegíti a gyulladást, az apoptózist és a fibrózist a NASH patogenezissel járó megnövekedett oxidatív stresszel. A klinikai fejlesztési jelöltet jelenleg egy II. Fázisú vizsgálatban vizsgálják NASH-ban és közepesen súlyos vagy súlyos májfibrózisban szenvedő betegeknél.