Fejlett hármas negatív emlőrák immunterápiák a vizsgálat alatt
Liedtke, Cornelia
A hármas-negatív emlőrák magas kockázatú betegség. A kemoterápia a választott terápia, még nincs specifikus, célzott terápia.
A hármas negatív emlőrák (TNBC) az ösztrogén és progeszteron receptorok expressziójának hiányának, valamint a HER2/neu túlzott expressziójának/amplifikációjának hiányának köszönheti nevét. Az éves új diagnózisok közül ez az altípus az összes emlőrák körülbelül 10–15% -át teszi ki (1).
Fontos felismerni, hogy a TNBC - a biológiai entitás meghatározása helyett - inkább megfelel a zavar diagnózisának definíciójának, és így nagyon heterogén entitást képvisel (2). Jelenleg feltételezzük, hogy a TNBC 4–6 (3, 4, 5) különböző biológiai altípusból áll. Megvitatandó:
- két bazális altípus ("alapszerű" [BL] 1 és 2),
- immunmoduláló altípus ("immunmoduláló", IM),
- egy mesenchymális szibtípus (M),
- egy mesenchymalis őssejt-szerű altípus ("mesenchymal stem-like", MSL),
- luminalis androgén receptor-szerű altípus ("luminal androgen receptor", LAR).
Még akkor is, ha ezeknek az altípusoknak még nem tulajdonítottak klinikai következményt, egyre több bizonyíték van arra, hogy ezek az altípusok eltérően viselkednek a prognózis és a (kemo) terápiás válasz szempontjából (6).
Ezt a heterogenitást emlegetik az egyéb emlőrák altípusokhoz képest szignifikánsan gyengébb prognózis lehetséges magyarázataként (7). Egy másik fontos magyarázat az, hogy a TNBC prognózisa nagymértékben függ a betegség kemoterápiás érzékenységétől (1. ábra) (8-10), mivel ez a gyógyszer nagyrészt az egyetlen kezelési lehetőség (www.ago-online.de) (11).
A jelenlegi szisztémás terápiák
Metasztatikus és gyógyító helyzetekben a kemoterápia jelenti a terápia alapkomponenseit. Elvileg a kemoterápiás szereket ugyanúgy kell kiválasztani, mint a többi emlőrák altípust, anélkül, hogy a TNBC számára előnyben részesítenének bizonyos anyagokat.
Az egyetlen kivétel a platina-analógok, amelyekről feltételezik, hogy különösen hatékonyak a metasztatikus örökletes (BRCA-1/2-vel társult) emlőrák esetén. Ennek hátterében a TNBC és különösen a BRCA-1-hez kapcsolódó emlőrák közötti kapcsolat áll: a BRCA-1-hez kapcsolódó emlőrák az esetek többségében (75–80%) hármas-negatívak (2. ábra) (12, 13).
Ebben az összefüggésben meg kell említeni, hogy ez az összefüggés nem kölcsönös a TNBC nagyobb előfordulása miatt, mint a BRCA-1-hez kapcsolódó emlő karcinómákban: a TNBC többsége nem BRCA-1 mutációból származik.
Egyetlen III. Fázisú vizsgálat (TNT vizsgálat) (14) adatai kimutatták, hogy a metasztatikus BRCA-1-hez kapcsolódó TNBC kezelése különösen hatékony: A karboplatin közvetlen összehasonlításában a docetaxellel, mint metasztatikus TNBC első vonalbeli kemoterápiával, a karboplatin hatásosnak bizonyult a docetaxellel szemben a BRCA-ban. -1/2-asszociált TNBC szignifikánsan jobb a tumor válasz szempontjából.
A vad típusú TNBC-ben nem volt szignifikáns különbség. Ezen adatokon alapszik a Nőgyógyászati Onkológiai Munkacsoport (AGO) Mamma Organ Bizottságának jelenlegi ajánlása, amely szerint metasztatikus TNBC-ben BRCA mutáció esetén a karboplatin terápia előnyösebb, mint a docetaxel terápia.
Az egyetlen célzott terápia, amely jelenleg a klinikai vizsgálatokon kívül elérhető a kemoterápia mellett, az angiogenezis inhibitor bevacizumab, amelyet első sorban HER2-negatív emlőrák kezelésére engedélyeztek paklitaxellel vagy kapecitabinnal kombinálva.
Meg kell jegyezni, hogy az anyag hatékonysága a TNBC-vel nem magasabb, mint más emlőrák-altípusok esetében: A TNBC-vel együtt is a klinikai vizsgálatokban a bevacizumab csak a progresszió nélküli túlélést (PFS) javíthatja, de teljes túlélés (OS) elérése (15).
A TNBC különböző alcsoportjai miatt jelenleg különféle célzott terápiás lehetőségeket tárgyalnak (3. ábra) .
PARP inhibitorok: A TNBC és az örökletes emlőrák közötti kapcsolat tudományos alapként szolgál a poli-A-ribóz-polimeráz (PARP) inhibitorok TNBC-ben történő teszteléséhez. A preklinikai adatok azt mutatják, hogy különösen BRCA-1/2 hiány esetén különféle DNS-javító mechanizmusok (például PARP) kompenzálják az intracelluláris helyreállítási hibát. Ha ezt a mechanizmust iatrogenikusan gátolják, ez sejthalálhoz vezethet (16).
A PARPi sporadikus TNBC-ben történő alkalmazására vonatkozó klinikai adatok azonban heterogének (17, 18). A veliparib BRCA-1/2-vel társult metasztatikus emlőrákban történő alkalmazására vonatkozó II. Fázisú vizsgálat („Fényerő”) eredményeit csak nemrégiben tették közzé, amelyben a veliparib karboplatin/paklitaxel mellett növekszik. javuláshoz vezetett a kezelési válaszban (az összes válaszarány 77,8 vs. 61,3%), de a PFS (14,1 vs. 12,3 hónap) vagy az OS (28,3 vs. 25,9 hónap) statisztikailag szignifikáns javulása nem volt bizonyítható.
Az olaparib adjuváns alkalmazását örökletes emlőrákban az Olympia tanulmányozta, amelynek eredményeit hamarosan közzétesszük.
Immun ellenőrző pont gátlók: Az immun ellenőrző pont gátlók alkalmazásával egy daganatos betegség feloldható az immunrendszerből, és így felismerhető és megölhető. Az egyik legkiemelkedőbb mechanizmus a PD-1 és a PD-L1 ligandum kölcsönhatása. Ha ezt a folyamatot iatrogén módon gátolják, a tumorsejteket az immunrendszer elpusztíthatja. A TNBC megnövekedett mutációs gyakorisága miatt az egyéb emlőrák altípusokhoz képest a TNBC-t ígéretes jelöltnek tekintik az immunellenőrzés blokádjának hatékonysága szempontjából, például a monoklonális antitestek, a pembrolizumab (PD1 ellen) és atezolizumab (PD-L1 ellen).
Különböző tanulmányok alátámasztják ezen anyagok hatékonyságát metasztatikus emlőrákban. A KEYNOTE 012 vizsgálat (19) igazolni tudta, hogy a pembrolizumab (kéthetente 10 mg/kg) alkalmazása TNBC-ben 18,5% -os teljes válaszarányt érhet el. Különösen érdekes, hogy válasz esetén sok esetben hosszú távú daganatkontroll érhető el (20). A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy ha van válasz az atezolizumabra, akkor 2 éves 100% -os túlélési arány feltételezhető.
Az atezolizumab és nab-paklitaxel kombinációjának metasztatikus TNBC-ben történő alkalmazásának III. Fázisú vizsgálata a múlt hónapban elérte toborzási célját, és jelenleg nyomon követik (IMpassion130, NCT02425891).
Androgénreceptor-gátlók: Egy másik terápiás megközelítés antiandrogén terápiák alkalmazása a TNBC-hez. Ennek oka az a tény, hogy a betegek jelentős része az androgén receptor (AR) expresszióját mutatja a tumorsejteken.
E daganatok egy részében ez azt jelenti, hogy a daganatok "endokrin" fenotípussal rendelkeznek (hasonlóan a különösen endokrinre reagáló, ER-pozitív daganatokhoz), amelyet lassú daganatnövekedés, gyenge kemoterápiás reakciókészség és jó prognózis jellemez. Ez az altípus LAR altípus néven ismert (lásd fent).
Számos kisebb tanulmány azt sugallja, hogy az antiandrogének (például az enzalutamid vagy a bikalutamid) várhatóan hatékonyak lehetnek AR-pozitív emlőrákban (21). Bár jelenleg nincs elegendő adat a TNBC rutinszerű használatához, különféle tanulmányok vizsgálják az antiandrogén terápia hatékonyságát az emlőrák különböző altípusaiban.
- A hármas-negatív emlőrákot rosszabb prognózis jellemzi a többi emlőrák altípushoz képest, ami nem utolsósorban a kemoterápián túlmutató terápiás megközelítések hiánya (esetleg bevacizumabbal kombinálva).
- A kemoterápia optimalizálható (különösen a BRCA-1/2 mutációk esetén) a karboplatin célzott alkalmazásával.
- A potenciálisan ígéretes célzott gyógyszerek közé tartoznak a PARP-gátlók, az immunellenőrzés gátlói és az antiandrogének, amelyeket eddig vizsgáltak. ▄
Priv.-Doz. Dr. med. Cornelia Liedtke
kft Nőgyógyászati és Szülészeti Klinika
Egyetemi Orvosi Központ Schleswig-Holstein/Campus Lübeck
Érdekkonfliktus: A szerző többek között konzultációs és előadási díjakat, kongresszusi díjak és útiköltségek visszatérítését, valamint kutatási támogatásokat fizet. a Roche és az Astra Zeneca klinikai tanulmányaihoz.