Független PTH hiperkalcémia és nem melanoma bőrrák; Galenus Magazine

célkitűzéseket
1. A daganat agressziója és a hiperkalcémia kapcsolatának értékelése nem melanómás bőrrákban szenvedő betegeknél;
2. Az ezen állapot által okozott klinikai, funkcionális, biológiai változások azonosítása;
3. A kalcium újraelosztása extracelluláris folyadékokból intracelluláris rekeszekbe;
4. A hiperkalcémia kialakulásának számos molekuláris aspektusának ismertetése.

hiperkalcémia

Anyagok és metódusok
Ezt a vizsgálatot 2000. január és 2009. május között végezték a Bukaresti Dermatovenerológiai Központban. A vizsgált 1232 esetből 32 keratoacanthoma, 468 bazális sejtes carcinoma, 412 pikkelyes sejtes carcinoma és 320 egészséges önkéntes volt. Valamennyi beteget klinikai és paraklinikai vizsgálatokkal (biokémia, hematológia, immunológia) ellenőriztük. A hiperkalcémia biokémiai igazolása után a betegek endokrin teszteken, elektrokardiográfián és képalkotáson mentek keresztül. Az összes szérum kalciumot extracelluláris folyadékokból (szérum, vizelet) mértük spektrofotometriás módszerekkel. Az ionizált kalciumot az összes szérum kalcium és az összes fehérje alapján számítottuk. A korrigált teljes szérum kalcium (cTCa) szintet albumin és a teljes szérum kalcium szint alkalmazásával számoltuk. A daganatos szövetek és az ép bőr esetében a kalciumot fizikai analízis módszerekkel határozták meg: a neutronaktiváció (INAA), a protonok által indukált röntgenemisszió (PIXE) instrumentális elemzése. Az ép PTH-t ELISA-val mértük.

Eredmények
A független PTH hiperkalcémia prevalenciája alacsony SCC-ben szenvedő betegeknél (1,21%). A hiperkalcémia megnyilvánulásai többszörösek lehetnek: emésztési, vese-, neuromuszkuláris és kardiovaszkuláris rendellenességek. Ezekben a betegeknél az intakt PTH (iPTH) normális, a vizelet kalciumszintje alacsony, a szérum albuminszintje alacsony, és a daganatszövetben a kalcium jelentősen megnő az egészséges szövetekhez képest.

következtetések
A PTH-független hiperkalcémia alacsony prevalenciával rendelkezik SCC-ben szenvedő betegeknél. A hiperkalcémia korrelál az áttétek kialakulásának valószínűségével SCC-ben szenvedő betegeknél. Az egyik lehetséges mechanizmus a PTHrp rosszindulatú keratinociták általi hiperszekréciója lehet.

Kulcsszavak
hiperkalcémia, PTH, laphámsejtes bőrrák

Bevezetés
A közelmúltban egyre nyilvánvalóbbá vált, hogy a bőrnek metabolikus és endokrin tulajdonságai vannak. A bőr neuroendokrin szervként való működése viszonylag új fogalom a bőrbiológiában. A bőr megnyilvánulásaihoz kapcsolódó különféle endokrin rendellenességek klinikai megfigyelései megerősítik azt az elképzelést, hogy a bőr a neuroendokrin jelek célpontja lehet.
Az ezen a területen végzett kutatás konkrét irányzatai az alábbiakra összpontosítanak: (i) a bőr hormonjai és neurotranszmitterei; (ii) a bőrnek megfelelő receptorok jellemzése;
(iii) a jelátviteli útvonalak azonosítása.

A bőr termel: PTHrp, CRH, urokortin, ACTH, α-MSH, β-MSH, β-endorfinok, Y3-MSH, prolaktin, növekedési hormon, neuropeptidek (enkefalinok, tachykininek, SP és NKA, CGRP, VIP, NPY, szomatosztatin, Galanin, ANP, PHI, hisztidin-metionin peptid, hisztidin-izoleucin peptid, bradikinin, kolecisztokinin, GRP), neurotrofinok (NGF, NT-3, NT-4, BDNF), neurotranszmitterek és neurohormonok (prolaktin, acetilkolin, katecholaminok) DOPA, szerotonin, glutamát, aszpartát, melatonin), TSH, T3, T4, szteroid hormonok (DHEA, 4-androsztendion, tesztoszteron, DHT, ösztron, ösztradiol, glükokortikoidok, progeszteron), értágító és angiogenezis mediátorok, gyulladáscsökkentő kemoattraktánsok, növekedési faktorok, leukotriének, prosztaglandinok, nitrogén-oxid, őssejt-faktor, VEGF. A bőr gazdag receptor-hálózatot tartalmaz: CRH/urokortin receptor, melanokortin receptor, opioid receptorok, GHR, prolaktin, LH és hCG receptorok, neurokinin receptorok, PTH-R és PTHrp-R, D-vitamin receptorok, glükokortikoidok és mineralokortikoidok hormon receptorai, receptorok androgének és ösztrogének, szerotonerg receptorok, kolinerg és adrenerg receptorok, purinoreceptorok esetében.

Noha sok jelzőmolekula létezik, a jelfelismerési és -átviteli mechanizmusok korlátozottak, csak néhány van jelen nagyrészt minden fajban. A vizsgálat célja a bőr endokrin és metabolikus tulajdonságainak meghatározása PTH-független hiperkalcémia esetén nem melanomás bőrrákban (NMSC) szenvedő betegeknél.
A célok a következők:
(i) a tumor agressziója és a hypercalcaemia kialakulása közötti kapcsolat értékelése NMSC-s betegeknél;
(ii) az ezen állapot által okozott klinikai, funkcionális és biológiai változások azonosítása;
(iii) a kalcium újraelosztása extracelluláris folyadékokból intracelluláris rekeszekbe;
(iv) a hiperkalcémia előfordulásának mechanizmusával kapcsolatos számos molekuláris szempont leírása.

Anyagok és metódusok
Tanulmányi csoportok
Ezt a vizsgálatot 2000. január és 2009. május között végezték el, egy speciális protokoll alapján. Összesen 1232 esetből 32 KA-t (átlagéletkor 46,12 ± 8,6 év, nők: férfiak = 14:18), 468 bazális sejtes karcinómában szenvedő beteget (BCC; átlagéletkor 51,68 ± 7,3 év, nők: férfiak = 239: 229), 412 laphámsejtes (SCC) beteg (átlagos életkor 53,17 ± 6,4 év, nők: férfiak = 197: 215) és 320 egészséges önkéntes (átlagéletkor 46,15 ± 11,2 év, nők: férfiak = 166: 154).

Kizárási kritériumok
Ez a vizsgálat nem tartalmazott PTH-függő hiperkalcémiát és családi hipokalkurikus hiperkalcémiát, hiperkalcémiát, D-vitamintól függő hiperkalcémiát (szarkoidózis, D-vitamin mérgezés), valamint a régi csonttömeg fokozott eliminációját (hiperparatiroidizmus, immobilizáció) szenvedő betegeket. olyan gyógyszereket, mint diuretikumok és tiazidok, valamint krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek (másodlagos hiperparatireoidizmus, alumínium-mérgezés). Nem fordult elő kizárás a beteg nem megfelelősége miatt.

Felvételi kritériumok
Ebben a vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik megfeleltek a diagnózis klinikai és morfopatológiai kritériumainak: keratoacanthoma, BCC és SCC. Valamennyi beteget klinikailag és paraklinikusan tesztelték (hematológiai, biokémiai, immunológiai tesztek).

A hiperkalcémiás beteg megközelítése
A hiperkalcémia biokémiai igazolása és a hibalehetőségek (hemokoncentráció, hiperproteinémia, hemolízis, lakteszcencia, hiperbilirubinémia, hiperfoszfatémia) kizárása után a differenciáldiagnózist az elsődleges hiperparatireoidizmus és a rosszindulatú daganatok között végezzük. A hiperkalcémiával diagnosztizált betegek endokrin teszteken (intakt PTH), elektrokardiográfiás és képalkotó vizsgálatokon (radiológia, ultrahang, CT, MRI) estek át.

Minden beteg egyetértett a Helsinki Nyilatkozattal, mielőtt bekerült ebbe a vizsgálatba.

Módszertan
Spektrofotometriás módszerekkel mértük a teljes szérum kalciumot (TCa). A TCa és az összes szérumfehérje (TP) alapján számítottuk az ionizált kalciumot a következő képlet alapján:
-Ca2 + (6 x TCa-TP/3)/(6 + TP)
A korrigált összes szérum kalcium (cTCa) szint a következő:
-cTCa (mmol/L) mért TCa (mmol/L) + 0,02 x (40 - albumin) (g/L)
Fizikai analízis módszerekkel (INAA, PIXE) mértük a szövet kalciumát. Az iPTH-t ELISA-val határoztuk meg.

Eredmények
A KA vagy BCC csoportokban nem volt 2,6 mm/l-nél nagyobb kalciumnövekedés. A hiperkalcémia öt esetben (1,21%) volt jelen az SCC-ben. Ezekben a betegeknél az intakt mellékpajzsmirigy hormon szintje normális, a szérum albumin pedig alacsony. Az ionizált kalcium 1,29 mmol/l feletti koncentrációban volt jelen SCC-ben (1,45%) és egy esetben BCC-ben (0,21%).
A vizelettel történő kalcium kiválasztás nem változott szignifikánsan a betegek és a kontroll csoportok között. A vizelet kalciumtartalma semmiképpen sem haladta meg a 7,5 mmol/24 órát.

Az átlagos ionizált szérumérték és a vizeletben lévő kalcium nem mutatott szignifikáns különbséget a csoportok között. A tumor szövetében megnövekedett kalciumkoncentrációt figyeltek meg. A PTH-független hypercalcaemiában szenvedő betegeknél a kalciumfelesleg klinikai tünetei a következők: nocturia (három eset), polydipsia (egy eset), polyuria (négy eset), fáradtság (öt eset), fogyás (három eset), fejfájás (négy eset), ingerlékenység (két eset), zavartság (egy eset), koncentrációs nehézség (öt eset), hasi fájdalom (három eset) és izomgyengeség (két eset).
Az SCC-ben megfigyelt legfontosabb diszfunkciók, PTH-hiperkalcémiás betegek - függetlenség: hipertónia (három eset), csökkent osteotendinous reflexek (két eset), QT rövidülés és PR-emelkedés az EKG-n (két eset).
Coreland klinikai és képalkotó adatok SCC-ben és PTH hypercalcaemiában szenvedő betegek esetében - függetlenül, összefüggést figyeltünk meg az összes szérum kalcium több mint 2,6 mmol/l-rel emelkedett és a metasztázisra való hajlam között SCC-ben.
A betegek kezelését tekintve különböző kezelési sémák voltak az alapbetegségre és a szövődményekre.

Asztal 1
Összes kalcium (mmol/L szérum) és ionizált kalcium (mmol/L szérum) nem melanómás bőrrákos betegeknél vs. kontroll betegek.

Kalcium KA (32 eset) BCC (468 eset) SCC (412 eset) Kontroll (320 eset)

Összes Ca (mmol/L) 2,6 0 0 5 0
Ahogy ionizált
(mmol/L) 1,29 0 1 6 0

2. táblázat
IPTH szint hiperkalcémiás betegeknél
A beteg teljes Ca (mmol/L ser) PTH ép (pg/ml) Albumin (g/L ser) cTCa (mmol/ser)
1 2,84 21,0 2,69 3,10
2 2,95 18,0 2,90 3,12
3 3,02 20,5 2,47 3,22
4 2,86 22,0 3,01 3,05
5 3,11 9,0 2,38 3,13

3. táblázat
Kalciumszint a vizeletben (mmol/24 óra) nem melanoma bőrrákban szenvedő betegeknél vs. kontroll betegek

Kalcium a vizeletben
mmol/24 óra KA (16 eset) BCC (73 eset) SCC (104 eset) Kontroll (83 eset)
7,5 0 1 0 1

4. táblázat
Szérum- és kalciumszint a vizeletben (mmol/L szérum) nem melanoma bőrrákban szenvedő betegeknél vs. kontroll betegek

Paraméter KA BCC SCC vezérlés

Összesen Ca
(mmol/L ser) 2,34 ± 0,5 2,39 ± 0,42 2,43 ± 0,35 2,5 ± 0,60
Ahogy ionizált
(mmol/L ser) 1,24 ± 0,06 1,16 ± 0,08 1,25 ± 0,04 1,23 ± 0,03
Kalcium a vizeletben
mmol/24 óra 5,3 ± 1,60 5,2 ± 1,51 4,9 ± 1,82 4,8 ± 1,63

5. táblázat
A kalciumkoncentráció mértéke a szövetben (tumorszövet/egészséges szövet) nem melanoma bőrproliferációk esetén

Kalcium KA mérési módszer/BCC egészséges szövet/SCC egészséges szövet/egészséges szövet
INAA (ppb) 1,94 3,11 1,71
PIXE (ppm) 1,18 3,38 1,33

Összességében az eredményeink azt mutatták, hogy:

1. A hiperkalcémiás szindróma alacsony prevalenciával rendelkezik SCC-ben szenvedő betegeknél (1,21%);
2. Az emésztési, kardiovaszkuláris és neurológiai vesekomplikációk előfordulása és progressziója gyakori SCC-ben és független PTH-hiperkalcémiában szenvedő betegeknél;
3. A hiperkalcémia jelenléte összefügg az áttétek kialakulásának hajlandóságával az SCC-ben;
4. A hiperkalcémia kialakulásában szerepet játszó mechanizmusok bonyolultak, és magukban foglalják a PTHrp tumorsejtek általi hiperszekrécióját.

Köszönjük Dr. Constantin Ciortea-nak és Dr. Marilena Ciortea-nak a szövetekben végzett kalciumanalízis fizikai módszereivel kapcsolatos technikai segítségnyújtásért nyújtott támogatásukat. Ezt a cikket a Dermatovenerológiai Központ/Klinikai Kórház Etikai Bizottsága hagyta jóvá "Prof. Dr. Scarlat Longhin ”Bukarestből.

szerzői:
I. Nicolae, S. Schipor
Biokémiai Tanszék, Dermatovenerológiai Központ, Bukarest, Románia
Kutatási Osztály, Országos Endokrinológiai Intézet „C.I. Parhon ”, Bukarest, Románia

1. S1ominski A, Wortsman J. Endocr Rev 2000; 21: 457-487.
2. Dirk R, Goerge T, Schneider S. A bőr működésének neuronális szabályozása: a bőr mint neuroimmunoendokrin szerv. Physiol Rev 2006; 86: 1309-1379.