Genetikai mutációk, trombofília és endometriózis - I. rész - I. és endometriózis
Az endometriózis egy olyan patológia, amelyet még vizsgálnak, különböző szempontok szerint, a genetikai megközelítés az egyik. Az alábbiakban nagy mennyiségű anyag található, amelyből megtudhatja, mennyire fontos a genetikai tényező ennek az állapotnak a kezelésében. Köszönjük Dr. Iosefina Speersnek, hogy kedvesen megadta ezt az interjút!
- I. és Endometriosis Egyesület: Mi a genetikai mutációk szerepe az emberi test optimális működésében?
Dr. Iosefina Speers: A genetikai mutációt a nukleotidszekvencia változásaként definiálják, különféle biológiai hatásokkal. A mutációk túlnyomó többségének nincs biológiai hatása, csak kis százaléka vezet genetikai betegségek előfordulásához, amelyek különböző mechanizmusokkal rendelkeznek (pl. Az adott gén által kódolt enzim - például MTHFR enzim) aktív lokuszának megváltozása.
A genetikai mutációk öröklődnek, ha a nemi sejtekben (spermiumban vagy petesejtekben) vannak, és olyan embrió képződéséhez vezetnek, amely ezt a mutációt a test minden sejtjében megkapja vagy megszerzett, az élet során egy adott szövetben fordul elő, ami DNS-változáshoz vezet helyi szövet (a bőr UV-sugárzásának való kitettség). (2)
A mutációk többféle típusúak:
-az egyik nukleotid cseréje egy másikkal, az úgynevezett SNP (Single Nucleotide Polymorphism), pl. MTHFR C677T, COMT Val158Met
- törlés, pl. PAI-1,
- beillesztés stb.
Az endometriózis legrelevánsabb mutációi SNP típusúak, ahol az ösztrogén anyagcserében részt vevő enzimek SNP pontmutáción mennek keresztül, ami az enzimatikus funkció aktivitásának növekedéséhez vagy csökkenéséhez vezet.
2. I. és Endometriosis Egyesület: Melyek a leggyakoribb genetikai mutációk az endometriózisban, és mi a jelentőségük az endometriózis napi kezelésében?
Dr. Iosefina Speers: Nem minden SNP-mutáció tekinthető kórosnak. Például abban a COMT enzimben, amely a dopamin, norepinefrin, epinefrin és ösztrogén lebontására szolgál a II. Fázisú májméregtelenítés során, a Val158Met mutációról ismert, hogy heterozigóta formában 50% -kal, homozigóta 25% -kal csökkenti az enzim működését.
Úgy tartják a COMT legjobb változata heterozigóta formában van, amely biztosítja az átlagos enzimatikus sebességet, és amely lehetővé teszi a metilcsoportok (metilfolát, metilB12, TMG) bevitelének jó toleranciáját, amelyek szükségesek az MT típusú enzimek (metiltranszferáz - HNMT, COMT, SHMT stb.) Minden reakciójához. A mutációban jelen lévő endometriózis esetében a COMT V158M homozigóta formában egyértelmű hátrányt okoz az ösztrogén metabolitok lebontásában.
Más mutációk esetében, ahol a mutáció jelenléte az enzimfunkció csökkenéséhez vezet, kóros hatásúnak tekintik őket, például a P450 CYP1B1 komplex enzimjeinek mutációi, amelyek részt vesznek az ösztrogén metabolizmusában az I. fázisú májméregtelenítésben. A Cyp1B1 funkciója az ösztrogén anyagcseréje és az aromás szénhidrogének lebomlása az égett húsban (feleslegben sütve), így akinek vannak ilyen mutációi, az a felesleges metabolikus terheléssel járó mutációk miatt ne terhelje túl alacsony funkciójú enzimet. Ezen CYP1B1 mutációk nélkül is jó, ha nem terheljük túl ezt az enzimet a sült hús metabolitjainak lebomlásával abban a kontextusban, amelyben erre az enzimre van szükség különösen ösztrogének lebontásához.
3. Az I és az endometriózis asszociációja: A genetikai mutációk befolyásolják-e a hormonális egyensúlyt? Ha igen, milyen módon?
Dr. Iosefina Speers: Az ösztrogén tekintetében, a mutációk jelenléte az ösztrogén anyagcsere útvonalain ennek a hormonnak és közbenső metabolitjainak felhalmozódásához vezet, az ösztrogén dominancia jelenségek megjelenésével (premenstruációs szindróma stb.).
Az ösztrogén beadása kombinált fogamzásgátlókban olyan embereknél, akiknek olyan mutációi vannak, amelyek ösztrogén metabolitok felhalmozódásához vezetnek, az endometriózis és a trombotikus szövődmények kockázati tényezője.
Az ösztrogének feladata, hogy a hemosztatikus egyensúlyt a koaguláció javára döntsék:
- a II, VII, VIII, X koagulációs faktor, a fibrinogén koncentrációjának növekedése
- az antikoaguláns fehérjék koncentrációjának csökkenése: antithrombin III, protein C, protein S
- a koagulációs aktivációs markerek koncentrációjának növekedése: Ddimerek.
Úgy gondolom, hogy a fogamzásgátlók beadását NEM szabad genetikai és hormonális vizsgálatok nélkül elvégezni, annak érdekében, hogy megpróbáljuk legalább az endometriózis és a kapcsolódó betegségek kockázatát minél jobban csökkenteni.
Egy másik példa arra, hogy a genetikai mutációk befolyásolják a test működését, az örökletes trombofíliák kategóriájába tartoznak-e, mint például az MTHFR 677 vagy a II faktor G20210. Ezeknek a mutációknak a jelenléte általában növeli a trombotikus szövődmények kockázatát a hordozóknál, és különösen azoknál, akiknek több kockázati tényezője van, például terhesség, fogamzásgátlók, hormonális kezelések. Ismét hangsúlyoznom kell, hogy Romániában 2018-ban, ahol minden laboratórium elfogadható áron kínál trombofília-vizsgálatot, a fogamzásgátlók alkalmazása olyan nőknek, akiket nem vizsgáltak örökletes trombofília miatt, kockázatos megközelítés, és a kockázatot a beteg vállalja.
Ennél is veszélyesebb kombináció a thrombophilia genetikai mutációinak (a nők túlnyomó többsége hallott róluk, de még nem tesztelték) társulása az endometriosis genetikai mutációival (a helyzet még rosszabb, a nők túlnyomó többsége nem is tud róla). betegség, sokkal kevésbé genetikai tesztelés) és kombinált orális fogamzásgátlók adásával az ORB-ben. Ez a recept a szövődmények komoly kockázati tényezője.
4. Az én és az endometriózis szövetsége: Hogyan élhetünk jó életet endometriózissal, genetikai mutációk segítségével?
Dr. Iosefina Speers: Mindenekelőtt diagnózisra van szükség, mind klinikailag, mind a laboratóriumban.
Genetikai diagnózisom szempontjából Romániában örökletes trombofíliák (MTHFR) tesztelésére van lehetőség, de nem találtam lehetőséget az endometriózishoz kapcsolódó mutációk tesztelésére. Ezeket a mutációkat az USA-ban, a távvizsgálatot kínáló laboratóriumokban lehet tesztelni nyálvizsgálattal (ancestry.com stb.).
A betegség klinikai diagnosztizálása és a jelen mutációk specifikus ismerete után a saját metabolikus mutációin táplálékkiegészítő terv és táplálékkiegészítők és személyre szabott étrend adható be e mutációk kompenzálása vagy ellenőrzése céljából.
5. Én és az Endometriosis Egyesület: Mit jelent az, hogy nem ismerjük ezeket a mutációkat az endometriózisban?
Dr. Iosefina Speers: Minél több részletet tud, annál célzottabb lehet, és ugyanakkor személyre szabott megközelítést nyújt az adott személyhez.
6. I. és Endometriosis Egyesület: Endometriózis és trombofília. Melyek azok a mutációk, amelyek előidézhetik ezeket a patológiákat, és hogyan tudjuk leküzdeni/megakadályozni azok hatásait?
Dr. Iosefina Speers: Az ösztrogénmolekulák összetett kétlépcsős méregtelenítési folyamaton mennek keresztül a májban.
I. fázis citokróm P450-ben (CYP enzim) fordul elő, ahol a zsírban oldódó molekulákból (a koleszterinből szteroid hormonok termelődnek) az ösztrogének hidroxilezési reakcióval kevésbé zsírban oldódó és vízben oldódó molekulákká alakulnak át, erősen mérgező oxigén szabad gyökök képződésével.
A II. Szakaszban a méregtelenítő metabolitokat a COMT enzim metilezi és glutationnal konjugálja a GST enzimek, így vízben oldódó molekulák képződnek, amelyek az epével és a vizelettel ürülhetnek.
Az ösztrogének I. fázisú májméregtelenítése citokróm P450 enzimekkel
Az ösztrogén-méregtelenítés I. fázisa a CYP enzimek szintjén zajlik, ahol hidroxilezési reakciók játszódnak le (HO csoport hozzáadása a molekulához), ami a molekulákat metabolikusan aktívabbá teszi, tehát fokozott a proliferáció kockázata.
Az E2-ösztradiol és az E1-ösztron molekuláit 3 enzimgé hidroxilezzük, hogy köztes metabolitokat állítsunk elő:
-A 4OH-t a CYP1B1 enzim katalizálja
-A 2OH-t a CYP1A1 enzim katalizálja
-A 16OH-t a CYP3A4 enzim katalizálja
A CYP1B1 a fő enzim, amely katalizálja az átalakulást:
-E1 (ösztron) 4HOE1-ben (4 hidroxi-ösztron)
-E2 (ösztradiol) 4HOE2-ben (4 hidroxiösztradiol).
A 4HOE vegyületek erősen kötődnek az ER-hez, és kifejezett proliferatív hatásuk van, elhúzódó ösztrogén DNS-olvasási hatásuk van, és fokozott a proliferáció kockázata. E gén variációi, amelyek a megnövekedett CYP1B1 enzimfunkcióval járnak (upreguláció).
Genetikai kockázatok a CYP1B1 allél mutációi adják, amelyek növelik az enzim aktivitását, mivel a megnövekedett enzimatikus funkció növeli a 4HOE1 és a 4HOE2 szintézisét, amelyek rákkeltő anyagok, amelyek szerepet játszanak az ösztrogénfüggő rák etiológiájában.
A CYP1B1 enzimnek szerepe van a környezetben lévő egyéb vegyi anyagok méregtelenítésében is az illékony és rákkeltő metabolikus köztitermékekben (pl. A sült húsból származó policiklusos aromás szénhidrogének rákkeltő vegyületek képződéséhez vezetnek a CYP1B1-ben, közvetlen kontrollálatlan szaporodás kockázatával). Ez tovább bonyolítja az ösztrogén karcinogenetika problémáját, mivel a CYP1B1 mutációk fokozott enzimatikus aktivitáshoz vezetnek.
CYP 1A1 az az enzim, amely átalakítja:
A 2OHE1 2HOE2 vegyületek olyan vegyületek, amelyek gyengén kötődnek az ER-hez, és a COMT enzimmel metilezhetik, így metoxiE1 és metoxiE2 képződhetnek védő hatású.
A CYP1A1 genetikai változatai csökkent enzimaktivitáshoz vezetnek (downregulation).
A CYP3A4 egy I. fázisú hidroxilező enzim amely a májban áthaladó anyagok körülbelül 60% -át metabolizálja, így a CYP3A4 a méregtelenítők egyik legfontosabb I. fázisú enzime.
A CYP3A4 enzim hatása:
-endogén ösztrogén méregtelenítés:
-az E1 hidroxilezése 16HOE1-ben
-az E2 hidroxilezése 16HOE2-ben
-méregteleníti a xenobiotikumokat és a xenoestrogeneket.
A CYP3A4 génmutációk fokozott enzimfunkcióhoz (upregulációs hatás) vezetnek, az ösztrogén hidroxilezésének növekedésével 16OH vegyületek, erős ösztrogének termelése révén, sejtszinten proliferatív hatással, amely csökkenthető egy másik HO csoport hozzáadásával. 3 hidroxilcsoportot tartalmazó molekula képződéséhez (E3-ösztriol).
A di-indol-metán (DIM) gátló hatású fitokémiai anyag mérsékelt a CYP3A4 enzimen, és ezáltal csökkenti a 16HOE1 és 16HIE2 termékek szintézisét. A DIM megtalálható a keresztesvirágúakban (káposzta, brokkoli, karfiol). A DIM-et Indol3-karbinolból (i3C) állítják elő.
Többféle homozigóta mutáció jelenléte a CYP1B1 és a CYP3A4 géneken a 4HO E1, illetve a 4HOE2 és a 16HOE1 fokozott szintézisével együttesen az ösztrogénfüggő proliferáció kockázati tényezője.
Az ösztrogén II. Fázisú máj-méregtelenítése COMT és GST segítségével
Az ösztrogén metabolitokat a hidroxilezés után egy II. Fázisú enzim inaktiválja a következő típusú reakcióval:
-metilezés (COMT)
-konjugáció glutationnal (GGT1, GSTP, GSTM).
Az ösztrogén-anyagcsere végtermékei vízben oldhatóvá válnak, és kiválasztódnak a májban (epe) vagy a vesében (vizelet).
Egyéni szinten a különböző embereknek rendkívül eltérő funkcióik vannak a hidroxilálás (funkcionális aktivációval rendelkező I. fázis), majd a genetikai variációk/étrendi variációk miatt az inaktiválás (II. Fázis) ösztrogének miatt.
A II. Fázisú ösztrogén-méregtelenítés a COMT (Catechol O Methyl Transferase) enzimnek az ösztrogének metiláttal történő működésén alapul:
-A 4HOE1-et metilezzük 4-metoxi-E1-vé (semleges molekula)
-A 4HOE2-et 4-metoxi-E2-vé (semleges molekula) metilezik
A metilezés elengedhetetlen lépés az ösztrogén testének méregtelenítésében.
Problémák fordulnak elő, ha a COMT génben több olyan mutáció van, amely csökkent COMT enzim funkcióhoz vezet (downregulation).
Az ösztrogénfelesleggel járó betegségek kialakulásának kockázatát (endometriózis) felerősíti a CYP1B1 mutációk (upreguláció) és a COMT mutációk (downregulation) kombinációja, a 4HOE1 és a 4HOE2 fokozott szintézise, kifejezett proliferatív hatással, amely felhalmozódik, mert a COMT enzim nagyon lassan működik.
A COMT enzim normális működéséhez elegendő számú kofaktor jelenléte szükséges:
-SAM a metilációs ciklusban állítják elő homocisztein + metilfolát + metil-kobalamin MTR/MTRR enzimek hatására
-az MTHFR 677 vagy 677 és 1298 mutációk következtében kialakuló örökletes thrombophilia csökkent metilfolát szintézishez vezet, csökkent SAM szintézissel
Az MTR/MTRR genetikai mutációk a homocisztein és az SAH felhalmozódásához vezetnek, COMT-gátlás mellett
-Magnézium.
GSTM1 és GSTP1 (glutation-transzferáz) a II. fázisú méregtelenítésből származó egyéb enzimek, amelyek inaktiváló szerepet játszanak 3,4 fél-kinon, rendkívül instabil prooxidáns, gyulladáscsökkentő és genotoxikus szabadgyökmolekulák. A GSTM1 és GSTP1 enzimek működéséhez a glutation jelenléte szükséges.
Az endometriózis és a trombofília kombinációja az MTHFR 677 mutációval, a trombofília súlyosbítja az endometriózis evolúcióját metilfolát és SAM szintézishiány mellett, az ösztrogén degradáció hiánya COMT szinten a SAM hiánya miatt. Ebben az esetben ajánlott kiegészíteni a következőkkel:
-metilfolát a homocisztein normalizálásáig (közvetett metilációs marker)
-halolaj Omega 3 EPA és DHA-val, amely közvetlenül stimulálja az MTHFR enzim fennmaradó funkcióját metilfolát előállítására, és ezáltal támogatja a metilációs ciklust, a SAM szintézist, a COMT funkciót és az ösztrogén lebomlását
-magnézium, amely a COMT kofaktora
-B2-vitamin, amely az MTHFR és az MTR/MTRR kofaktora (kiegészítő vagy előnyösen táplálék)
-glutation, amely kompenzálja a GST által okozott ösztrogén II. fázisú méregtelenítést, és antioxidánsok az oxigén szabad gyökök káros hatásainak csökkentésére
-Nem ajánlom a kiegészítést közvetlenül a SAM-mal, amelynek negatív visszacsatolási hatása van az MTHFR-re
-egészséges, kiegyensúlyozott, változatos étrend, gazdag természetes folátban, magnéziumban és B2-ben.
-csökkentett állati fehérje bevitel, amely növeli a szérum metionin és a homocisztein szintjét.