GLUTAMATERGIKUS ÁTVITEL - PDF ingyenes letöltés

GLUTAMATERGIKUS ÁTVITEL Ciubotaru Andreea-Elena, rezidens pszichiáter

glutamatergikus

TARTALOM 1) Általános 2) Glutamát szintézis 3) Glutamaterg receptorok 4) A glutamát részvétele a skizofrénia kialakulásában 5) A glutamát szerepe a depresszióban 6) Következtetések Irodalomjegyzék

1) Általános Az első felvetés, miszerint a glutamát adóként működhet, T. Hayoshi-tól származott 1952-ben, annak a megállapításnak az motivációja, hogy a kutyák agykamráiba adott glutamát-injekciók görcsrohamokat okozhatnak [5]. A glutamát vagy a glutaminsav a központi gerjesztő neurotranszmitter a központi idegrendszerben, és általános agykapcsolónak nevezik. [1] Az emberi agy szinaptikus kapcsolatainak több mint 90% -át képviseli. A glutamát központi szerepet játszik a skizofrénia patofiziológiájában, valamint más pszichiátriai betegségekben, beleértve a depressziót is. Szerep a szinaptikus plaszticitásban, részt vesz a kognitív funkciókban (tanulás, memorizálás).

2) GLUTAMÁT-SZINTÉZIS A glutamát a preszinaptikus idegsejt mitokondriumában szintetizálódik, glutamintól, a glutamináz enzim hatására, a glutamát-glutamin cikluson belül. Kémiai szinapszisokban a glutamát a vezikulákban tárolódik. Az idegi impulzusok kiváltják a glutamát felszabadulását a preszinaptikus idegsejtből, a posztszinaptikus idegsejtek pedig aktiválják a glutamát receptorokat, például az NMDA receptorokat. A glutamát transzporterek az idegsejtek membránjaiban és a glia sejtjeiben találhatók. A glia sejtbe történő újrafelvétel után a glutamát a glutamináz enzim hatására glutaminná alakul. [1] Maga a glutamát a GABA neurotranszmitter metabolikus prekurzoraként működik, a glutamát-dekarboxiláz enzim hatására. [2]

1. ábra: Glutamát szintézis (http://what-whenhow.com/neuroscience/neurotransmitters-the-neuron-part-3/, 2012)

3) Glutamaterg receptorok A glutamaterg receptorok 4 csoportját azonosították: 1) Ionotropikumok: NMDA (N-metil-D-aszpartát) Kainate AMPA (amino-3-hidroxi-5-metilzoxazol-4-propionsav) 2) Metabototropikumok: mglur ( L-AP4, ACPD, L-QA) A glutamaterg receptor hiányosságaihoz kapcsolódó patológiák: depresszió, autizmus, sclerosis multiplex, Parkinson-kór (az NMDA-receptorok túlaktiválásával), skizofrénia (az NMDA-receptorok hipofunkciójával), [3; 4]

2. ábra Glutamaterg receptorok (https://www.researchgate.net/figure/classification-of-the-glutamatereceptor-glur-subtypes-and-subunits-by-functionaland_fig2_11096280, 2017)

Az NMDA-Vevő fontossága Az NMDA-receptor a legösszetettebb glutamaterg receptor, hiper-/hipofunkciója pszichiátriai betegséghez vezet. Ez egy ligandumfüggő receptor, amelynek aktiválása a glutamát és a glicin szintjétől függ. Az NMDA receptor szabályozza az ioncsatornát. Azonban ez az ioncsatorna az egyetlen, amely lehetővé teszi mind a kalcium, mind a nátrium és a kálium vezetését. Az aktiválás során a kalcium és a nátrium beáramlik a kálium kiáramlásával egyidejűleg. Feszültségfüggő is. Az extracelluláris Mg-ionok a receptor meghatározott helyeihez kötődhetnek, így blokkolva más kationok átjutását a nyitott ioncsatornán keresztül. Így blokkolja a Ca beáramlását és a receptor deaktiválódásához vezet. A membrán depolarizálása ellensúlyozza a Mg gátló hatását. A glutamát NMDA-receptorokra gyakorolt ​​hatása egy társ-transzmitter jelenlététől függ, amely lehet glicin vagy d-szerin. A glicint el lehet venni az étrendi aminosavakból, és a gliasejtbe szállítani a GlyT1 nevű transzporteren keresztül. A glicintermelés kis mennyiségben fordulhat elő az idegsejtekben és a glia sejtekben. [1]

Átviteli utak: -cortico-corticalis; - a thalamus és az agykéreg között - az extrapiramidális út (az agykéreg és a striatum között); -más utak: a kéreg, a substantia nigra, a subthalamicus mag és a globus palidus között. 3. ábra - http://www.usdbiology.com/cliff/courses/behavioral%20neuroscience/ Adók/adófigurák/transzmitterek.html

4) A glutamát jelentősége a skizofréniában A glutamát skizofréniában való részvételével kapcsolatos egyik első megfigyelés a skizofrénia-szerű tünetek NMDA-receptor-antagonisták általi kiváltása volt, ami etiológiai mechanizmusként sugallta a glutamaterg útvonal hipofunkcióját. [6] Az NMDA receptor hipofunkciója a mezolimbikus rendszerben és a nucleus accumbensben fordul elő. Az NMDA receptor diszfunkciója a neurodevelopment során bekövetkező glikerg NMDA szinapszisok kialakulásának rendellenességeiből adódik. A mezolimbicus és a mezocorticalis útvonalak főleg érintettek. Rendellenesen alacsony glutamátszint a skizofrén betegek agyának boncolása során.

NMDA RECEPTOR ANTAGONISZTIKA Egészséges betegeknél a ketamin akut beadása enyhe pszichotikus tüneteket okozott, míg a krónikus beadás hipofrontálhatóságot eredményezett, érvényes skizofrénia mintával. Az amfetamin a dopamin felszabadításával olyan pszichotikus tüneteket is okoz, mint a delírium és a hallucinációk. Az NMDA receptor antagonista, a phencyclidine (PCP) szintén utánozza a skizofrénia tüneteit. [7]

NMDA receptor antipszichotikumok: POMAGLUMETAD (LY 404 039) Aminosav, amely szelektív agonistaként működik a glutamát metabotrop receptoroknál. Antipszichotikus és szorongásoldó potenciállal rendelkezik. Hatásmechanizmus: - Modulálja a glutamaterg aktivitást azáltal, hogy csökkenti a glutamát felszabadulását preszinaptikus szinten az agyterületeken: frontális és limbikus. A laboratóriumi kísérletek terápiás hatást mutattak. 2007-ben egy klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a Ly-404 039 naponta kétszer, 4 hétig javította a skizofrénia tüneteit. [8]

BITOPERTIN Glicin újrafelvétel gátló szinaptikus szinten. Az antipszichotikumok kiegészítéseként a terápiásán kontrollált skizofrénia tartósan és nem kellően kontrollált negatív tüneteinek kezelésére. Hatásmechanizmus: - Növeli a glicinszintet azáltal, hogy gátolja annak újrafelvételét a szinaptikus szinten (* a glicin koagonista a glutamáttal együtt az NMDA receptorokon). [9]

5) A GLUTAMÁT RÉSZVÉTELE A DEPRESSZIÓBAN A stresszel való korreláció alátámasztva => növeli a glutamaterg neurotoxicitás mértékét, és az NMDA receptor antagonisták csökkenthetik a hippokampus neuronjainak a stressz neurotoxikus hatása által kiváltott veszteségeit. A depressziós betegeknél a kortikális glutamát szintje megemelkedik. Amantadin - nem szelektív NMDA antagonista, antidepresszáns-szerű hatásokon keresztül erősíti a tipikus antidepresszánsok hatását.

Következtetések: A glutamát, a központi gerjesztő neurotranszmitter a központi idegrendszerben, központi szerepet játszik a skizofrénia patofiziológiájában. depresszió, növeli a glutamaterg neurotoxicitás mértékét