Gyulladásos bélbetegség terápiája

A gyulladásos bélbetegségnek többtényezõ etiológiája van, beleértve mind a genetikai, mind a környezeti tényezõket (dohányzás, szennyezés, nem megfelelõ étrend, stressz), a bél mikrobiomjának károsodásával és a rendellenes immunválaszok megjelenésével együtt. A gyulladásos bélbetegség terápiájának célja a gyulladás csökkentése és a szövődmények megelőzése, ugyanakkor a tünetek csökkentése és az életminőség javítása.

A gyulladásos bélbetegségnek többtényezõ etiológiája van

A gyulladásos bélbetegség (IBD) multifaktoriális etiológiájú, immunközvetített és krónikus gyulladás jellemzi a belekben. Genetikai hajlam van a fejlődésére, de fontos környezeti tényezők is, például a dohányzás, az étrend, egyes gyógyszerek, a szennyezett víz, a nem megfelelő alvási rend és a krónikus stressz [1–4]. Ezenkívül az antiszeptikumok és antibiotikumok széles körű használata miatt az emberi szervezetek és a mikroorganizmusok közötti kölcsönhatás megváltozott, megváltozott a mikrobiom és a bélrendszer egyensúlyhiánya mutatkozott a patogén és kommenzális mikroorganizmusok között [1,2,5-9].

Az immunrendszer szintén nagyon fontos szerepet játszik a bélgyulladás kialakulásában és fenntartásában. Tekintettel a D-vitamin szerepére az immunválasz közvetítésében, úgy tűnik, hogy az alacsony szint összefügg az enterális gyulladásos állapot kialakulásával és fenntartásával [1-6].

A gyulladásos bélbetegség magában foglalja a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-kórt [1,5,6,9,10]. A Crohn-kór előfordulása világszerte növekszik, de a kezelési lehetőségek száma is jelentősen megnőtt [3,11].

A gyulladásos bélbetegség tünetei

A gyulladásos bélbetegségek klinikai képe összetett, de szinte minden betegnek krónikus hasmenése van. Ugyanakkor a betegek súlycsökkenésről, étkezés utáni fájdalomról számolnak be az alsó has jobb oldalán, krónikus fáradtsággal együtt, amelyet vagy krónikus gyulladásos állapot, vagy vitamin- vagy oligomineralis hiány okoz [11]. Sőt, a Crohn-betegség más eszközökben és rendszerekben is megnyilvánul, nemcsak az emésztőrendszerben (1. táblázat).

1. táblázat: A BII extradigesztív megnyilvánulásai [11]

Érintett szerv/rendszer

Tünetek/események

Pyoderma gangrenosum (papulák, fekélyek, krónikus elváltozások, különösen a lábakon)

Nodosum erythema (noduláris kiütés, különösen az alsó végtagokban)

A mortalitás ebben a betegcsoportban kissé megnő a normál populációhoz képest (1,4: 1 arány), nagyobb az emésztőrendszeri megbetegedések, az emésztőrendszeri daganatok (a vékonybélben vagy a vastagbélben, a betegség helyétől függően), a tüdőbetegség ( beleértve a tüdőrákot is) [11].

Diagnózis és biokémiai markerek

Mivel nincs specifikus diagnosztikai marker, a diagnózis klinikai vizsgálaton alapul. Ez magában foglalja az anamnézist, az endoszkópos vizsgálatot, a radiográfiát és a laboratóriumi vizsgálatokat [11].

A bél gyulladásának kiemelése a legfontosabb tényező a Crohn-kór diagnosztizálásában, és a biopszia ileonoszkópiája ajánlott. A felső emésztőrendszer endoszkópiáját csak ezen a szinten tünetekkel küzdő betegek jelzik. A CT és az MRI enterográfia kevésbé invazív képalkotó technikák, amelyek egyaránt alkalmazhatók a betegség progressziójának diagnosztizálására és megfigyelésére. A betegség progressziójának nyomon követése érdekében a képalkotási technikák mellett meghatározható a székletben található calprotectin és lactorferin, valamint a szérumban található C-reaktív fehérje szintje [1,11].

Laboratóriumi tesztek

A laboratóriumi tesztek hasznosak a szisztémás gyulladás (C-reaktív fehérje), vérszegénység, hidratációs szint és tápláltsági állapot (vitaminok, ásványi anyagok) értékelésében. Az etiológia megállapításában hasznosak a bélben található patogén mikroorganizmusok, például a Clostridium difficile meghatározására szolgáló tesztek is [1,11].

A helyes diagnózis magában foglalja a beteg besorolását a betegség terjedésének kockázatának megfelelő kategóriába: alacsony kockázatú beteg (életkor: ˃ 30 év, kisebb szövetkárosodás, nincs súlyos perianalis károsodás, felszíni fekély), közepes vagy magas (diagnózis felállításakor 30 év alatti életkor), kiterjedt szövetkárosodás, lineáris és mély fekélyek) [1]. A legtöbb esetben a betegség bél helye változatlan marad, a betegek kis százalékánál az érintett régió meghosszabbodik. Általában a betegség progresszív evolúcióval bír, de a betegek kevesebb, mint 50% -ánál a diagnózistól számított 20 éven belül szövődmények, például fisztulák vagy tályogok alakulnak ki [11].

Gyulladásos bélbetegség, kezelési módszerek

A terápia fő célja az életminőség javítása és az endoszkóposan kiemelt remisszió elérése, de klinikailag is a hasmenés és a bélvérzés csökkentésével [1].

Az endoszkópos monitorozást és a szövettani elemzést a terápiás felügyelet aranyszínvonalának tekintik, bár a betegek többsége vonakodik megismételni az endo/kolonoszkópiákat, az orvosok olyan nyomjelzőket használnak, mint a kalprotektin vagy a széklet laktoferrin, valamint a szérum C-reaktív fehérje szintjét a monitorozáshoz. a betegség progressziója [1,11].

A műtétet nem szabad késleltetni bélszűkületben szenvedő betegeknél, illetve olyan szövődményeknél, mint például sipoly vagy tályog. A diagnózis után 10 évvel a betegek körülbelül egyharmadának műtétre van szüksége, és ezeknek körülbelül 30% -ának második reszekció szükséges. Az operáció utáni 5 éves kiújulási arány körülbelül 50% [1,11].

A gyulladásos bélbetegség terápiájában alkalmazott gyógyszerek több osztályát különböztetik meg, a terápiás szer kiválasztása a betegség típusának és annak a kockázati kategóriának megfelelően történik, amelybe a beteget a klinikai vizsgálat után beletették (2. táblázat).

2. táblázat: BII gyógyszeres terápia [1.11]

A betegség progressziójának tünetei/kockázata

5-Aminosalicilsav-származékok

Kosztikoszteroidok, p.o. (rövid távú alkalmazás, legfeljebb 3 hónap)

(a kortikoszteroid kezelés folytatása)

Tiopurin (azatioprin, 6-merkaptopurin)

Takrolimusz (rövid távú)

Diétás beavatkozás

Néhány tanulmány kimutatta az étrendi beavatkozások előnyeit gyulladásos bélbetegség enyhe eseteiben. A korlátozó diéta csökkentheti a gyulladást, javuló tünetekkel. A remisszió azonban csak a diéta alatt tart [4,11].

A sózott vagy laktózban gazdag vagy fruktózban gazdag ételek, édesített italokkal együtt, fontos szerepet játszanak a gyulladásos bélbetegségek patogenezisében, valószínűleg a bélflóra és az immunrendszer működésének hatása miatt [5].

Az élelmiszer-adalékanyagok növelhetik a bélpermeabilitást [12], és egyes zsírsavak (propionsav, vajsav, linolsav vagy Omega-3), aminosavak (glutamin, arginin, triptofán, citrullin) vagy nyomelemek segítenek csökkenteni a gyulladást és helyreállítani a nyálkahártyát [4].

Gyermekgyógyászati esetekben az étrendi kontroll remisszióhoz vezetett, hasonlóan a kortikoszteroid terápiához, de ezeket az eredményeket felnőtteknél nem figyelték meg. A probiotikumok beadását illetően ez csak az antibiotikumot kapó betegeknél indokolt, a bél dysmicrobizmusának megelőzése érdekében [5,7].

aminoszalicilátok

Eredetileg a reumás ízületi gyulladás terápiájaként fejlesztették ki, és az 5-amino-szalicilátok orális beadása hasznosnak bizonyult a közepes vagy alacsony intenzitású vastagbélgyulladás tüneteinek enyhítésére. A mellékhatások csökkentése érdekében, amelyek közül a fő hányinger és allergia, számos aminosalicilát készítményt fejlesztettek ki, amelyek a bél különböző területein szabadulnak fel, a célzott helyi gyulladáscsökkentő hatás érdekében. Rektális készítmények is vannak: kúpok és beöntések [1].

Az 5-amino-szalicilsav-származékok a szulfaszalazinnal hasonló hatékonyságúak a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésében, de jobb a biztonsági profiljuk, a jelentett mellékhatások száma alacsonyabb. Bonyolultabb esetekben vagy gyakori relapszusokkal dupla dózis adható be a mellékhatások előfordulásának növelése nélkül [1,11]. Az 5-amino-szalicilsav-származékok leggyakoribb mellékhatásai az émelygés, hányás, dyspepsia, puffadás, fejfájás [1].

Biztonságosnak tekintik őket terhesség és szoptatás alatt, mivel a B kockázati kategóriába tartoznak, kivéve az olzalazint, amely a C kategória. A folsavval kezelt terhes nők étrendjét ki kell egészíteni a gyógyszer antifolikus hatása miatt [1 ].

kortikoszteroidok

A korikoszteroidokat (hidrokortizon, prednizon, metilprednizolon, későbbi budezonid, beklometazon) régóta alkalmazzák gyulladásos bélbetegségek, például fekélyes vastagbélgyulladás vagy Chron-kór kezelésében [1,2]. Úgy hatnak, hogy modulálják a gyulladásos és immunválaszt a bélsejtekben. Ennek a terápiának az előnyei közé tartozik a tünetek gyors remissziója, a kezelés alacsony költségei és többféle orális készítmény elérhetősége [1,2].

A lehetséges importált mellékhatások (cukorbetegség, csontritkulás, a fertőzésekkel szembeni ellenálló képesség csökkenése) miatt azonban kerülni kell a hosszú távú kezeléseket és azok gyakori megismétlődésének korlátozását [1,2].

A budezonid hasznos molekula a Crohn-betegség és a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésében, jó hatással van a disztális ileumra és a proximális vastagbélre, az első májjárat jelentős hatásával. Így 10–15% -os biohasznosulás mellett a szisztémás hatások sokkal kisebbek [1,2].

A beklometazon-dipropionát egy második generációs kortikoszteroid, csökkent szisztémás hatásokkal, főleg a nyálkahártyára hat, csökkentve a bélgyulladást [2]. A budezonidhoz képest azonban hatékonysága alacsonyabb volt [13].

Helyi gyógyszerformák

A helyi gyógyszerformák is rendelkezésre állnak, de beadásuk, hasonlóan az orális formákhoz, nem vezet hosszú távú remisszióhoz. Immunmoduláló kezelés hiányában az esetek körülbelül felében kortikoszteroid-függőség/rezisztencia jelentkezik [11]. Az intravénás kortikoszteroid terápiát súlyos, kórházi kezelést igénylő formákban alkalmazzák [1].

Terhesség alatt korlátozott a használat, a prednizon és a budezonid a C kockázati kategóriába tartozik. A szoptatás során biztonságosnak tekintik őket, mivel kis mennyiségeket kapnak az anyatejben [1].

antibiotikumok

A diszbiózis a gyulladásos bélbetegségek etiológiájának része. Számos tanulmány kimutatta az antibiotikum-kezelés hasznosságát a BII-kezelés kiegészítéseként. Ciprofloxacint, metronidazolt/tinidazolt/ornidazolt és rifamixint alkalmaztak a Crohn-kór és a fekélyes vastagbélgyulladás tüneteinek javulásának megfigyelésére. Ennek azonban számos mellékhatása van, alacsony toleranciával és alacsony hosszú távú hatékonysággal a kezelés be nem tartása miatt.

Adagolásuk hasznos szövődmények (tályogok, fistulák), súlyos vagy fulmináns betegség esetén, valamint a remisszió fenntartásában vagy a posztoperatív kiújulás megelőzésében [1,14]. Terhességi alkalmazásukat tekintve a metronidazol a B kategóriába, a ciprofloxacin és a rifamizin pedig a C kategóriába tartozik. Javasoljuk, hogy kerüljék terhességben történő alkalmazását a BII kezelésében, tekintettel adjuváns szerepükre [1].

immunmodulátorok

Immunmoduláló molekulákat, a 6-merkaptopurint, azatioprint és a metotrexátot adják be a gyulladásos bélbetegség terápiájában, kortikoszteroidokkal történő remisszió után. Ezenkívül meghatározza az anti-TNFα-szerek növekedését és hatékonyságát [1].

Az anyagcsere révén az azatioprin 6-merkaptopurinrá, majd ezt követően 6-tioguaninná alakul át, gátolva az RNS és a DNS szintézisét, T-sejt apoptózissal. A leggyakoribb mellékhatások az émelygés, hányás és hasi fájdalom, amelyeket dózismódosítással lehet enyhíteni. Láz, kiütés vagy ízületi fájdalom, dózistól független megnyilvánulások is előfordulhatnak, ebben az esetben a kezelést abbahagyják. Előfordulhat a hematoformáló velő elnyomása (az esetek 2-5% -a), leukopenia és thrombocytopenia, valamint hepatotoxicitás, megnövekedett fertőzések előfordulási gyakorisága, valamint a non-Hodgkin-lymphoma vagy nem melanoma bőrrák kockázata. Ez a két molekula a D kockázati kategóriába tartozik a terhesség alatt történő alkalmazásra. Az anyatejben jelentéktelen mennyiségben találhatók meg, és szoptatás alatt adhatók be [1].

A metotrexátot széles körben használják autoimmun betegségek és neoplazmák kezelésében, antifolikus szerként, a dihidrofolát-reduktáz gátlásával hat. Gyulladáscsökkentő, antiproliferatív és immunmoduláló hatása miatt alkalmazzák, lényegesen magasabb remissziót okozva, mint a placebo.

A mellékhatások közé tartozik a hányinger, hányás, hasmenés, fáradtság, hepatotoxicitás, leukopenia és teratogenitás. A metotrexát az X kockázati kategóriába tartozik a terhesség alatt történő alkalmazás esetén, abszolút ellenjavallt. Ezenkívül a kezelést a fogantatás előtt legalább 6 hónappal a nőknél és 3 hónappal a férfiaknál meg kell szakítani. Adása szoptatás alatt is ellenjavallt, mivel áthalad a vér-tej gáton, amely megtalálható az anyatejben [1].

Anti-TNFα szerek

Az alfa tumor nekrózis faktor (TNFα) egy gyulladáscsökkentő citokin, amely mind a gyulladásos bélbetegségre, mind más gyulladásos betegségekre, például rheumatoid arthritisre vagy pikkelysömörre vonatkozik [1,9].

A fekélyes vastagbélgyulladás kezelésében jóváhagyott anti-TNFα szerek az infliximab, az adalimumab, a certolizumab, a Crohn-betegség pedig az infliximabon és az adalimumabon kívül a golimumabot is alkalmazzák [1,9]. Ezek a molekulák immunmoduláló hatással, valamint a bélhám integritásának és permeabilitásának helyreállításával indukálják és tartják fenn a remissziót [4].

Jó hatékonysággal rendelkezik, de a betegek megfelelő figyelemmel kísérése szükséges a mellékhatások észlelésével és a terápia azonnali leállításával. Hosszú távon jobb biztonságossági profillal rendelkezik, mint a kortikoszteroidok. A fő kockázat a fertőzések (különösen gombás vagy kevésbé gyakori) kialakulása, valamint a tuberkulózis vagy a hepatitis B reaktivációja. Gyógyszerellenes antitestek is előfordulhatnak, az injekció beadásának helyén vagy más reakciókkal. allergiás [1]. Terhes nőknél a B kockázati kategóriába tartoznak, kis mennyiségben jutnak az anyatejbe, de nem szívódnak fel a csecsemő emésztőrendszeréből [1].

Anti-integrin szerek

A gyulladásos bélbetegségben ezen a szinten folyamatosan beszűrődik a leukociták, káros immunrendszeri funkciók kísérik. A Α4 integrin kulcsfontosságú molekula a T-limfociták toborzási folyamatában, blokádjuk a gyulladásos folyamat csökkenéséhez vezet [1]. Az anti-integrin szerek mind a második szándékú gyógyszerek, az anti-TNFα szerek után a gyulladásos bélbetegségek biológiai terápiájában [1].

A Natalizumab egy monoklonális antitest, amelyet eredetileg a relapszáló-remitáló sclerosis multiplex kezelésére hagytak jóvá, központi hatással, szklerózis multiplexben és a belekben egyaránt hasznos hatással az α4β1 és α4β7 integrinek blokkolásával. Kezelésként, de fenntartásként is alkalmazható mérsékelt vagy súlyos Crohn-betegség esetén. A kezelés során előforduló mellékhatások: hányinger, hasi fájdalom, fejfájás, nasopharyngitis, sőt a Crohn-betegség súlyosbodása. A terhességben történő alkalmazását illetően a vizsgálatok korlátozottak. Az első trimeszterben 164 sclerosis multiplexben vagy Crohn-betegségben szenvedő terhes nőnek történő beadása nem mutatta a rendellenességek előfordulásának növekedését [1,11].

A vedolizumab egy monoklonális antitest, amelyet mérsékelt és súlyos fekélyes vastagbélgyulladás és Crohn-betegség kezelésére engedélyeztek. Specifikusan blokkolja az α4β7 integrint, amely főleg az endothel sejtekben expresszálódik, gátolva a T limfociták vándorlását a gyulladt bélszövetbe. A káros hatások közé tartozik a nasopharyngitis, az arthralgia, az émelygés, a fejfájás, és a szelektív emésztési hatás miatt a gyomor-bélrendszeri fertőzések fokozott kockázata. A feladat adminisztráció B kategóriájába tartozik [1].

következtetések

A gyulladásos bélbetegség összetett, multifaktoriális etiológiával bír, és jelentős hatással van az életminőségre. A helyes diagnózis nagyon fontos, részletes klinikai vizsgálaton alapul, mivel nincs specifikus teszt vagy diagnosztikai marker, a bél károsodásának endoszkópos bizonyítéka az anamnézissel együtt a diagnózis fő módja. A bélgyulladás kezelésében többféle gyógyszercsoport létezik, de fontos, hogy a terápiát a bélkárosodás mértéke és az elváltozások elterjedésének kockázata szerint individualizáljuk.