Hasnyálmirigy; A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás patogenezise
Bár különféle kísérleteket tettek bizonyos HLA antigének összefüggésére az alkohol okozta hasnyálmirigy-gyulladás előfordulásával, ezek nem jártak sikerrel. Ennek oka egyrészt az, hogy kontrollcsoportként nem hasnyálmirigy-gyulladás nélküli krónikus alkoholistákat, hanem egészséges normális személyeket használtak (Dani és mtsai 1978, Gullo és mtsai 1982). Az egyetlen HLA-szerotípus, amely kontrollált vizsgálatban szignifikánsan korrelált az alkoholisták krónikus hasnyálmirigy-gyulladásának kialakulásával, a Bw39 volt (Wilson és mtsai 1984). Statisztikailag azonban ez az összefüggés rendkívül gyenge, és ez a szerotípus csak az alkohol hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek kevesebb mint 20% -ában van jelen.
Mivel az alfa-1-antitripszin a leghatékonyabb és mennyiségileg legfontosabb proteáz inhibitor a vérkeringésben, elképzelhető, hogy akár ennek a fehérjének a hiánya, akár egy kevésbé hatékony fenotípus expressziója hajlamosíthatja a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kialakulását. Elvileg a HLA szerotípus kapcsán elmondottak vonatkoznak az erre a célra elvégzett vizsgálatokra. Vagy nem választottak egészséges hasnyálmirigyben szenvedő alkoholistákat kontrollként (Novis és mtsai 1975, Braxel és mtsai 1982), vagy nem volt meggyőző kapcsolat a krónikus alkohol okozta hasnyálmirigy-gyulladás és az alfa-1-antitripszin fenotípus vagy a szérumszint között (Haber és mtsai 1991).
A tripszinogén gén mutációi
A hasnyálmirigy-gyulladás egyéb formáinak megértésében nemrégiben jelentős előrelépés történt az örökletes hasnyálmirigy-gyulladással összefüggő genetikai hiba tisztázása révén. A hasnyálmirigy-gyulladás ezen autoszomális domináns öröklődő formájában a 7q kromoszómán egy pontmutáció található. Eddig négy különböző mutációt találtak, amelyek közül sok, de korántsem az összes ismert, örökletes hasnyálmirigy-gyulladással rendelkező család érintett (Whitcomb et al 1996, Gorry et al 1997). Feltételezzük, hogy ezek a mutációk vagy a normálisan inaktív tripszinogén idő előtti aktiválódásához vezetnek az acináris sejtekben, vagy hogy az aktivált tripszin lassabb és lebomlik (Varallyay és mtsai 1998). Ma feltételezzük, hogy azok a betegek, akik szüleiktől örökölték a hibás tripszinogén gént, további alkoholfogyasztással felgyorsíthatják betegségük progresszióját (Silbert 1978), de meggyőző jelek utalnak arra, hogy a tripszinogén gén mutációi összefüggenek a sokkal gyakoribb alkohol okozta hasnyálmirigy-gyulladással még mindig nem állnak rendelkezésre (Keim et al 1998).
A cisztás fibrózis gén mutációi
A hasnyálmirigy tripszin inhibitor gén mutációi
(Szerin-proteáz-gátló, 1. típusú Kazal vagy SPINK-1)
A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a hasnyálmirigy-tripszin inhibitor „funkcióvesztése” mutációi a családi hasnyálmirigy-gyulladás előfordulásával vagy idiopátiás krónikus hasnyálmirigy-gyulladással is összefüggésbe hozhatók (Witt et al. 2000). Még nem tisztázott, hogy ezek betegségeket okozó, hajlamosító vagy úgynevezett „betegséget módosító” mutációk-e. A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás fenotípusának öröklődését, amely a SPINK-1 mutációkkal kapcsolatban felmerülhet, még nem sikerült megállapítani, így genetikai tanácsadás nem adható.
Nikotinnal való visszaélés
Bizonyíték van arra, hogy a nikotinnal való visszaélés káros hatással van a hasnyálmirigyre. A nikotin gátolja a hasnyálmirigy szekrécióját in vivo (Bynum és mtsai 1972) és in vitro (Konturek és mtsai 1971), míg a túlzott dózisok növelik az enzimszintézist a hasnyálmirigyben (Majumar és mtsai 1985). Csak azok a klinikai tanulmányok találtak pozitív összefüggést, amelyek összefüggést próbáltak megállapítani a cigarettázás és az alkohol okozta hasnyálmirigy-gyulladás között (Yen és mtsai 1982). Ezek a tanulmányok azonban nem vették figyelembe azt a tényt, hogy az alkoholfüggők nagy része szintén erős dohányos. Egy nemrégiben készült tanulmány, amely megpróbálta elkülöníteni ezeket az epidemiológiai tényezőket, nem talált közvetlen kapcsolatot a dohányzás és a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás között (Haber et al 1993).
Hyperlipidemia
A hipertrigliceridémia a hasnyálmirigy-gyulladás egyik megalapozott oka (Dickson és mtsai 1984). Mivel a túlzott vagy krónikus alkoholfogyasztás szérum hiperlipidémiához vezethet (pl. Zieve szindrómában), többször felmerült, hogy vagy az emelkedett szérum lipidtartalom, vagy a csökkent lipid tolerancia hajlamosít az alkohol okozta hasnyálmirigy-gyulladás kialakulására. Számos tanulmány kimutatta, hogy a hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeknél az intravénás beadás vagy az orális bevitel után a lipid tolerancia romlott (Guzman és mtsai. A legújabb tanulmányok (Buch és mtsai 1980, Haber és mtsai 1993) nem tudták megerősíteni ezeket az eredményeket. Így az alkohol okozta hiperlipidémia vagy a lipid intolerancia valószínűleg nem az alkohol okozta hasnyálmirigy-gyulladás oka.
táplálás
Ivási szokások
Korábban azt állították, hogy az alkoholos ital összetétele vagy specifikus ivási szokásai szerepet játszanak az alkohol okozta hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásában. Míg Skandináviában és Nagy-Britanniában inkább a sört vádolták etiológiai tényezőként (Kager és mtsai 1972, McEntee és mtsai 1987), addig Franciaországban a bort vagy a magasan ellenálló szeszes italokat tekintették inkább etiológiai tényezőknek (Gastard és mtsai 1973). Úgy tűnik, hogy ezek a megfigyelések az adott országok ivási szokásait tükrözik. Eddig egyetlen tanulmány sem tudta meggyőzően kimutatni, hogy különbség van abban, hogy az alkoholt sörként, borként vagy pálinkaként fogyasztják-e, bár a különböző alkoholtartalmú italok különböző összetevői mind a gyomor, mind a hasnyálmirigy szekréciójára nagyon eltérő hatást gyakorolnak (Chari et 1996, Teyssen és mtsai 1999).
Úgy tűnik, hogy az alkoholizmus típusa (a napi szint elérése vagy az időszakos alkoholfelesleg) nem játszik döntő szerepet a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásában (Wilson és mtsai 1985, McEntee és mtsai 1987). Úgy tűnik azonban, hogy a túlzott alkoholizmus gyakran akut rohamokhoz vezet egy már fennálló betegségben. Az alkoholos hasnyálmirigy-gyulladás első rohama előtt a betegek többsége legalább tíz éven át napi több mint 80 g alkoholt ivott. Nincs pontos információ a hasnyálmirigy-gyulladáshoz vezető alkohol küszöbértékéről.
A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kórélettana
Az alkohol okozta hasnyálmirigy-gyulladás kiváltásához vezető patofiziológiai mechanizmusokat még nem tisztázták. Az elmúlt években a következő hipotéziseket javasolták:
A járáselzáródás hipotézise
Ez a hipotézis összefoglalja azokat a mechanizmusokat, amelyek a hasnyálmirigy-lé összetételének megváltozásához, a fehérje dugók képződéséhez és a hasnyálmirigy-lé kőfehérje-szintjének befolyásolásához vezetnek.
A toxikus-metabolikus hipotézis
Ez a hipotézis azt sugallja, hogy az alkohol vagy annak metabolitjai közvetlen káros hatással vannak a hasnyálmirigyre. Főleg azokon a hisztopatológiai változásokon alapszik, amelyek a hasnyálmirigyben találhatók krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban. Ellentétben áll a fent említett obstrukciós hipotézissel (Bordalo és mtsai 1977, Noronha és mtsai 1981a, Noronha és mtsai 1981b), és megállapítja, hogy az alkohol vagy metabolitjai közvetlen toxikus hatást gyakorolnak a hasnyálmirigy acináris sejtjeire. Ez membránváltozásokhoz (Lerch és mtsai 1994) és lipidlerakódásokhoz vezet az acináris sejtekben. A fokozott lipidfelhalmozódás után a szerv fibrózisa és sorvadása alakul ki. E hipotézis szerint a hasnyálmirigy-elégtelenség a csatorna és a szövet visszafordíthatatlan változásainak eredményeként alakul ki, míg az acináris sejtek szekréciós funkciójának változásai a morfológiai változások következményei és semmiképpen sem.
A méregtelenítési hipotézis
Ez a hipotézis azt feltételezi, hogy az elsődleges esemény az alkohol által károsodott máj csökkent méregtelenítő funkciója. A csökkent májméregtelenítés az alkohol toxikus metabolitjainak felhalmozódásához vezet (Sarles és mtsai 1965, Braganza 1983). Ebben a koncepcióban az alkohol okozta májkárosodás kezdetén van, ami aztán a szabad gyökök jelentős növekedéséhez vezet a vérkeringésben. A szabad oxigén gyökök felelősek az oxidatív stresszért, amely aztán akut gyulladásos reakciót vált ki a hasnyálmirigyben. Ehhez a hipotézishez is csak rosszul megalapozott tudományos eredmények állnak rendelkezésre.
1. Bordalo O, Goncalves D, Noronha M, Cristina ML, Salgadinho A, Dreiling DA (1977) Újabb koncepció a krónikus alkoholos hasnyálmirigy-gyulladás patogeneziséhez. Am J Gastroenterol 68, 278-285
2. Braganza JM (1983) Hasnyálmirigy-betegség: a máj "méregtelenítésének" áldozata? Lancet II: 1000-1003
3. Braxel C, Versieck J, Lemey G, Vanballenberghe L, Barbier F (1982) Alpha1-antitripszin hasnyálmirigy-gyulladásban. Emésztés 23: 93-96
4. A könyv, J könyv, Carlsen A, Schmidt A. Hyperlipidemia és pancreatitis (1980) World J Surg 4: 307-314
5. Bucko A, Kopec Z, Babala J (1968) Az éhezés hatása a patkány hasnyálmirigyének működésére és morfológiájára. Nutr Dieta Eur Rev Nutr Diet 10: 266-275
6. Bynum TE, Solomon TE, Johnson LR, Jacobsen ED (1972) A hasnyálmirigy szekréciójának gátlása az emberben cigarettázással. Jó 13: 361–365
7. Chari ST, Harder H, Teyssen S, Knodel C, Riepl RL, Singer MV (1996) A sör, az élesztőben fermentált glükóz és az etanol hatása a hasnyálmirigy enzim szekréciójára egészséges emberi alanyokban. Dig Dis Sci 41: 1216-1224
8. Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, Knowles MR, Silverman LM, Jowell PS (1998) Kapcsolat a cisztás fibrózis gén mutációi és az idiopátiás pancreatitis között. N Engl J Med. 339: 653-658
9. Dani R, Antunes LJ, Rocha WM, Nogueira CE (1978) HLA Aw 23 és Aw24 alkoholos eredetű krónikus meszesedő hasnyálmirigy-gyulladással társítva. Arq Gastroenterol 15: 163-166
10. Dickson AP, O'Neill J, Irmie CW (1984) Hyperlipidaemia, alkoholfogyasztás és akut pancreatitis. Br J Surg 71, 685-688
11. Durbec JP, Sarles H (1978) A hasnyálmirigy-betegségek etiológiájának multicentrikus felmérése: kapcsolat a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának relatív kockázata és az alkohol-, fehérje- és lipidfogyasztás között. Emésztés 18: 337-345
12. Durrington PN, Twentyman OP, Braganza JM, Miller JP (1986) A hasnyálmirigy-gyulladás után is fennmaradó hipertrigliceridémia és a triglicerid katabolizmus rendellenességei. Int J Pancreatol 1: 195-203
13. Gastrard J, Joubaud F, Farbos T, Loussouarn J, Marian J, Pannier M, Renaudet F, Valdazo R, Gosselin M (1973) A primer krónikus hasnyálmirigy-gyulladás etiológiája és lefolyása Nyugat-Franciaországban. Emésztés 9: 416-428
14. Giorgi D, Bernard JP, De Caro A, Multigner L, Lapointe R, Sarles H, Dagorn JC (1985) Hasnyálmirigy-kőfehérje: I. Bizonyíték arra, hogy hasnyálmirigy-hírvivő ribonukleinsav kódolja. Gasztroenterológia 89, 381-386
15. Gorry MC, Gabbaizedeh D, Furey W, Gates LK Jr, Preston RA, Aston CE, Zhang Y, Ulrich C, Ehrlich GD, Whitcomb DC (1997) A kationos tripszinogén gén mutációi visszatérő akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladással társulnak. Gastroenterology 113: 1063-1068
16. Gullo L, Tabacchi PL, Corazza GR, Calanca F, Canpione O, Labo G (1982) HLA B13 és krónikus meszes hasnyálmirigy-gyulladás. Dig Dis Sci. 27: 214-216
17. Guzman S, Nervi F, Llanos O, Leon P, Valdivieso V (1985) Károsodott lipid clearance a korábbi akut pancreatitisben szenvedő betegeknél. Jó 28: 888-891
18. Haber PS, Wilson JS, McGarity BH, Hall W, Thomas MC, Pirola RC (1991) Alfa, -antitripszin fenotípusok és alkoholos hasnyálmirigy-gyulladás Bél 32: 945-948
19. Haber PS, Wilson JS, Apte MV, Pirola RC (1993) A lipid intolerancia nem számol az alkohol- és epekő hasnyálmirigy-gyulladás iránti érzékenységgel. Gastroenterology 106, 742-748
20. Haber PS, Wilson JS, Pirola RC (1993) Dohányzás és alkoholos hasnyálmirigy-gyulladás. Hasnyálmirigy 8: 568-572
21. Hohloch K, Scheiffele F, Hero-Gross R, Lerch MM, Zeitz M (1997) Recidiváló pancreatitis, mint a monoszimptomatikus cisztás fibrózis (cisztás fibrózis) lehetséges kezdeti megnyilvánulása. Terápia, 36. hét (1. kiegészítés): 38
22. Kager L, Lindberg S, Agren G (1972) Alkoholfogyasztás és akut hasnyálmirigy-gyulladás férfiaknál. Scand J Gastroenterol 15 (kiegészítők): 1–5
23. Keim V, Teich N, Reich A, Mössner J (1998) A 2. és 3. exon tripszinogén mutációi örökletes és krónikus-alkoholos pancreatitisben. Gasztroenterológia 114: A473
24. Kerem BS. Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, Buchwald M, Tsui LC (1989) A cisztás fibrózis gén azonosítása: genetikai elemzés. Science 245, 1073-1080
25. Konturek SJ, Solomon TE, McCreight WG, Johnson LR, Jacobson ED (1971) A nikotin hatása a gasztrointesztinális szekrécióra. Gastroenterology 60: 1098-1105
26. Lerch MM, Guignard AP, Lutz M, Mattfeldt T, Adler G (1994) Basolaterális membránelváltozások a hasnyálmirigy acinar sejtjeiben, etanol indukálta. Gasztroenterológia 106: A282
27. Majumdar AP, Davis GA, Dubick MA, Geokas MC (1985) izolált patkány hasnyálmirigy-acini fehérje szekréciójának nikotin-stimulálása. Am J Physiol 248: G158 - G163
28. Maki T, Kakizaki G, Sato T, Saito Y, Suda Y, Onuma T, Hayasaka N (1967) Az étrend hatása kísérleti hasnyálmirigy-gyulladásra patkányokban. Tohoku J Exp Med 92: 301-309
29. McEntee GP, Gillen P, Peel ALG (1987) Alkohol indukálta hasnyálmirigy-gyulladás: szociális és sebészeti szempontok. Br J Surg 74, 402-404
30. Noronha M, Bordalo O, Dreiling DA (1981a) Alkohol és a hasnyálmirigy. II:. Az előrehaladott alkoholos pancreatitis hasnyálmirigy-morfológiája. Am J Gastroenterol 76: 120-124
31. Noronha M, Salgadinho A, Ferreira De Almeida MJ, Dreiling DA, Bordalo O (1981b) Alkohol és a hasnyálmirigy. I: A minimális hasnyálmirigy-gyulladás klinikai asszociációi és hisztopatológiája. Am J Gastroenterol 77: 114-119
32. Novis BH, Bank S, Young GO, Marks IN (1975) Krónikus hasnyálmirigy-gyulladás és alfa1-antitripszin. Lancet II: 749
33. Pitchumoni CS, Sonnenshein M, Candido FM, Panchacharam P, Cooperman JM (1980) Nutrition in the pathogenesis of alcohol pancreatitis. Am J Clin Nutr 33: 631-636
34. Reber HA, Roberts C, Way LW (1979) A hasnyálmirigy-csatorna nyálkahártya-gátja. Am J Surg 137: 128–134
35. Renner IG, Rinderknecht H, Valenzuela JE, Douglas AP (1980) Tiszta hasnyálmirigy-szérumok vizsgálata krónikus alkoholista alanyokban hasnyálmirigy-elégtelenség nélkül. Scand J Gastroenterol 15: 241-244
36. Riordan JR, Rommens J, Kerem BS, Alon N, Rozmahler R, Grzelczak Z, Zielenski J, Lok S, Plavsic N, Chou JL, Drumm ML, Iannuzzi MC, Collins FC, Tsui LC (1989) A cisztás azonosítása fibrózis gén: a komplementer DNS klónozása és jellemzése. Science 245, 1066-1073
37. Rollan A, Guzman S, Pimental F, Nervi F (1990) A chilomicron maradványainak katabolizmusa korábbi akut pancreatitisben szenvedő betegeknél. Gastroenterology 98: 1649-1654
38. Sahel J, Sarles H (1978) A tiszta emberi hasnyálmirigy-lé módosulása, amelyet krónikus alkoholfogyasztás vált ki. Dig Dis Sci. 24, 897-905
39. Sarles H, Sarles JC, Camatte R, Muratore R, Gaini M, Guien C, Pastor J, Le Roy F (1965) 205 megerősített akut pancreatitis eset megfigyelései. Jó 6: 545–559
40. Schmiegel WH, Burchert M, Kalthoff H, Thiele HG, Bützow GH, Klose G, Greten H (1986) Hasnyálmirigy-kőfehérje hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek szérumában. Lancet II: 686-687
41. Schmiegel W, Burchert M, Kalthoff H, Roeder C, Bützow G, Grimm H, Kremer B, Soehendra N, Schreiber HW, Thiele HG, Greten H (1990) A hasnyálmirigy-kő fehérje immunokémiai jellemzése és mennyiségi eloszlása a szérumokban és a hasnyálmirigyben váladék hasnyálmirigy-rendellenességekben. Gastroenterology 99: 1421-1430
42. Sharer N, Schwarz M, Malone G, Howarth A, Painter J, Super M, Braganza J (1998) A cisztás fibrózis gén mutációi krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 339, 645-652
43. Sibert JR (1978) Örökletes hasnyálmirigy-gyulladás Angliában és Walesben. J Med Genet 15: 189-201
44. Teyssen S, Gonzalez-Calero G, Schimiczek M, Singer MV (1999) Az erjesztett alkoholos italokban lévő maleinsav és borostyánkősav serkentik a gyomorsav szekrécióját. J Clin Invest 103, 707-713
45. Varallyay E, Pal G, Patthy A, Szilagyi L, Graf L (1998) A patkány tripszin két mutációja rezisztenciát biztosít az autolízissel szemben. Biochem Biophys Res Comm 243, 56-60
46. Veghelyi PV, Kemeny TT, Pozsonyi J, Sos J (1950) A hasnyálmirigy diétás elváltozásai. Am J Dis Child 79: 658-664
47. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, Furey W, Sossenheimer MJ, Ulrich CD, Martin SP, Gates LK Jr, Amann ST, Toskes PP, Liddle R, McGrath K, Uomo G, Post JC, Ehrlich GD (1996) Az örökletes hasnyálmirigy-gyulladást a kationos tripszinogén gén mutációja okozza. Nature Genet 14: 141-145
48. Wilson JS, Gossat D, Tait A, Rouse S, Juan XJ, Pirola RC (1984) Az alkoholos hasnyálmirigy-gyulladás örökletes hajlamának bizonyítékai. Ellenőrzött HLA tipizálási vizsgálat. Dig Dis Sci. 29, 727-730
49. Wilson JS, Bernstein L, McDonald C, Tait A, McNeil D, Pirola RC (1985) Diéta és ivási szokások az alkoholos hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásával kapcsolatban. Jó 26: 882-887
50. Wilson JS, Korsten MA, Leo MA, Lieber CS (1988) A fehérjehiány és a krónikus etanolfogyasztás kombinált hatása patkány hasnyálmirigyre. Dig Dis Sci. 33, 1250-1259
51. Witt H, Luck W, Hennies HC, Classen M, Kage A, Lass U, Landt O, Becker M (2000) Az 1-es típusú Kazin szerin-proteáz gátlót kódoló gén mutációi krónikus hasnyálmirigy-gyulladással társulnak. Nature Genet 25: 213-216
52. Yamadera K, Moriyarna T, Makino I (1990) Immunreaktív hasnyálmirigy-kőfehérje azonosítása hasnyálmirigy-kőben, hasnyálmirigy-szövetben és hasnyálmirigy-lében. Hasnyálmirigy 5: 255-260
53. Yen S, Hsieh CC, MacMahon B (1982) Alkohol és dohány fogyasztása és a hasnyálmirigy-gyulladás egyéb kockázati tényezői. Am J Epidemiol 116, 407-414