Β-hasnyálmirigy-sejtek képződése az α-sejtek spontán átalakításával egerekben
Sejtfiziológiai és Metabolizmus Tanszék, Orvostudományi Kar, Genfi Egyetem, 1, rue Michel-Servet, CH 1211 Geneva-4, Svájc
A hasnyálmirigy endokrin és exokrin funkciói
A hasnyálmirigy egy olyan mirigy, amely két fontos anyagcsere-funkciót lát el. Az első a hasnyálmirigy-acinar sejtek által termelt emésztőenzimek, amelyek az élelmiszerek lebontásához szükségesek. Ezek az enzimek kiválasztódnak és csatornahálózaton keresztül jutnak el a belekbe, ahol az étel emészthető és felszívódik. Az acináris és a ductalis sejtek alkotják a hasnyálmirigy exokrin részét, és a szerv összes sejtjének körülbelül 99% -át teszik ki.
A hasnyálmirigy második funkciója a hormonok szintézise, amelyek felelősek az élelmiszer emésztéséből származó cukor felhasználásának szabályozásáért, és ezért a vércukorszint (vércukorszint) szabályozásáért. Ez a szabályozás lehetővé teszi a táplálékfelvételt követő hiperglikémia epizódjainak ellensúlyozását és az éhezést követő vércukorszint növelését. A hormontermelést a hasnyálmirigy endokrin része kezeli, amely sejtcsoportokba szerveződik Langerhans szigeteinek. Ezek a szerv súlyának csak 1% -át teszik ki. Az α, β, δ és PP sejtek szintetizálják a glükagont, az inzulint, a szomatosztatint és a hasnyálmirigy-polipeptidet. A felnőtt hasnyálmirigy-szigetek különböző érett endokrin sejtjeit alkotják [1].
Új antidiabetikus terápiás megközelítések szükségessége
A Β sejtek nagy élettartammal rendelkeznek, ezért keveset szaporodnak az egyén életében. Olyan körülmények között, amikor megnő az inzulin iránti kereslet, például elhízás vagy terhesség alatt, a β-sejtek mérete és száma megnőhet keresztül fokozott inzulintermelés és a sejtosztódás stimulálása. A β-sejtek hiánya vagy e sejtek képtelensége elegendő inzulin termelésére a vércukorszint tartós növekedéséhez vezet, ami magas vizelettermelést, azaz cukorbetegséget eredményez. Az 1-es típusú cukorbetegségben, amely egy autoimmun betegség, amely a gyermekek leggyakoribb formája, a β-sejteket az immunrendszer teljesen megszünteti. Ezért ezeknek a betegeknek egész életükben napi inzulininjekciókat kell kapniuk. Ez a terápiás stratégia azonban nem teszi lehetővé a vércukorszint pontos szabályozását, és nem akadályozza meg az erekre gyakorolt káros hatásokat, amelyek veseelégtelenséghez, vaksághoz vagy gangrénához vezethetnek. Ezek a szövődmények új, megfelelőbb kezelések kifejlesztését indokolják, ideértve a regeneratív orvoslás innovatív megközelítéseit is.
Ebben az összefüggésben laboratóriumunk évek óta arra törekszik, hogy feltárja, a felnőtt hasnyálmirigy rendelkezik-e belső kapacitással új β-sejtek előállítására teljes veszteségük után, vagyis az 1-es típusú cukorbetegséghez hasonló helyzetben. azt jelenti, hogy ezen új sejtek képződése más mechanizmusokon keresztül megy keresztül, mint maguk a β-sejtek szaporodása. Ennek a hipotézisnek a feltárásához olyan transzgenikus egeret állítottunk elő, amelyben szinte az összes β sejt szelektív eliminációját kiválthatjuk, de autoimmun folyamatok hiányában. Ily módon megvizsgálhattuk az endokrin sejtek regenerálódását, mert ha új inzulintermelő sejtek differenciálódnának, azokat az immunrendszer nem tönkretenné [2].
Az 1-es típusú cukorbetegség új állatmodellje
Az 1-es típusú cukorbetegség különféle kísérleti modelljei rágcsálókon kimutatták, hogy az inzulint szekretáló sejtek számának nagymértékű csökkenése (50% -80%) a perzisztens β-sejtek proliferációjának növekedését indukálja [3]. Annak megállapítására, hogy a hasnyálmirigy képes-e új inzulinszekretáló sejteket létrehozni, amikor azok teljesen elpusztulnak, és ez egy másik sejtes forrásból (nem-β) származik, kifejlesztettünk egy új diabéteszes egérmodellt, amelyben a sejtek több mint 99% -a A β sejtek eliminálhatók [2]. Ezt az emberi diftéria toxin receptor (DTR) transzgenikus expressziója tette lehetővé a β sejtek felszínén. Míg a diftéria toxin (DT) beadása nincs hatással a normál egerekre, mivel nem rendelkeznek DTR receptorral (DTR-egerek), a transzgénikus egerekben jelenlévő β-sejtek szinte mindegyikének halálát indukálja (DTR +). A DT-vel kezelt DTR + egerek gyorsan hiperglikémiássá válnak, minden cukorbetegségi tünetet kialakítanak és gyorsan elpusztulnak, ha nem kezelik őket inzulinnal.
A β sejtek regenerálódásának mechanizmusai
Szinte az összes β sejt eliminációjára válaszul azt tapasztaltuk, hogy a DTR egerek szigeteiben fokozatosan új inzulintermelő sejtek jelentek meg.+ (1A. Ábra). Meglepő módon ezek közül a sejtek közül néhány egyszerre tartalmazott inzulint és glükagont. Ilyen "hibrid" vagy bi-hormonális sejteket soha nem figyelnek meg az egészséges felnőtt hasnyálmirigyben. Ezenkívül mindezekben a DTR + egerekben diabéteszessé vált egerek a glikémiás kontroll javulását figyelték meg néhány hónap múlva, egyidejűleg a sejtek inzulin-helyreállító képességével. Valójában az összes DTR + egér egyértelműen megmutatta a sejtek regenerálódását. Így a felnőtt hasnyálmirigy képes új inzulinsejteket létrehozni e sejtek teljes eltűnése után.
A cukorbetegség új egérmodellje 1. típus. A transzgénikus egerek a diftéria toxin receptort expresszálják a β sejtek felületén (transzgén az inzulin promoter irányítása alatt). NÁL NÉL. A DTR expressziója a β sejtek felületén érzékennyé teszi őket a diftéria toxinra (DT). Amikor az egeret DT-vel kezeljük, az összes β-sejt elpusztul. Az inzulinkezeléssel életben tartott cukorbeteg egerek új p-sejteket regenerálnak. . A sejtek ablációja előtt már meglévő β-sejtek jelölése azt mutatja, hogy az újonnan képződött inzulinsejtek nem a nagyon ritka β-sejtek terjeszkedéséből származnak, amelyek elkerülték a DT-t. VS. Az abláció előtt a glükagont expresszáló α-sejtek jelölése azt mutatja, hogy az új β-sejtek többsége α-sejtekből származik ( http://www.betacell.org).