hiperkoleszterinémia; 7 fontos fogalom az orvosi gyakorlat számára; StetoscopCardio
Dr.Silviu Stanciu
A hiperkoleszterinémia a diszlipidémia leggyakoribb formája, amellyel az orvosi gyakorlatban találkozunk (főként nem családi és családi heterozigóta forma), amelynek jelentős epidemiológiai és társadalmi-gazdasági hatása van az érelmeszesedés és a másodlagos aterotrombotikus kardiovaszkuláris események kockázatának növelésében.
Az elmúlt 7 évben közzétett európai irányelvek alaposan megváltoztatták a dyslipidémiák kezelését azáltal, hogy elmélyítették az LDL és a kardiovaszkuláris kockázat kapcsolatát, a kardiovaszkuláris kockázati kategóriába sorolt betegeknél, és ennek megfelelően kalibrálták a terápia intenzitását, referenciaként az LDL- koleszterin (LDL-c).
Emellett a PCSK9 inhibitorok nemrégiben bevezetett gyakorlata számos választ ad az LDL-c alacsonyabb és alacsonyabb elfogadott célkitűzéseinek megértésével kapcsolatos kérdésekre, és az abszolút kardiovaszkuláris kockázat maximális és szignifikáns csökkenése végül minden innovatív terápia végső célja.
A hiperkoleszterinémia területén meglévő elképzelések sokasága közül inkább hetet mutattam be, amelyek jobban segítenek a pillanat orvosi gyakorlatának megértésében, és megvitatják azok jellemzőit, hogy közelebb kerüljenek a szürke területen túli, egyébként jól képviselt bizonyosságok területéhez. témában közeledett.
- LDL és hatásai hiperkoleszterinémiás betegeknél
- Az LDL-koleszterin túlmutató hiperkoleszterinémia kezelésében fontos lipidfrakciók
- A hiperkoleszterinémia genetikai formái
- A HF genetikája és kardiovaszkuláris hatása
- A PCSK9-hez alkalmas betegprofil
- A kezelés intenzitása az elsődleges és a másodlagos megelőzésben
- Meglévő orvosi tehetetlenség a terápiás célok elérésében
1. LDL és hatásai hiperkoleszterinémiás betegeknél
2017-ben az Európai Ateroszklerózis Társaság - főként megfigyelési epidemiológiai vizsgálatokból, Mendeli-típusú randomizált vizsgálatokból (genetikai kockázatbecslés) és randomizált intervenciós vizsgálatokból (lipidcsökkentő terápiák hatékonyságának értékelése) - származó bizonyítékok szigorú elemzésével egyértelműen döntött. érelmeszesedés (1. ábra). Kimutatták azt is, hogy ezt az ok-okozati összefüggést az expozíció intenzitása (LDL-c szint) és az expozíció időtartamának kumulatív hatása határozza meg, és a kardiovaszkuláris események abszolút kockázatának csökkentése az LDL-c modulálásával függ a kezdeti számított kockázattól, a kezdeti LDL-c (bazális LDL) szintje, az LDL-c abszolút számának csökkenése és a hipokoleszterinémiás kezelés időtartama. Így a terápiás célok fogalma az elsődleges prevencióban, de különösen a másodlagos prevencióban átgondolható és egyszerűsíthető a gyakorlatban olyan bizonyítékok alkalmazásával, amelyek azt mutatják, hogy az alacsony LDL-c minden millimólja a kardiovaszkuláris események kockázatának jelentős csökkenését és a megelőzés előnyeit jelenti. a kardiovaszkuláris érelmeszesedéses megbetegedések a hipokoleszterinémiás kezelések korai megkezdésével felerősödnének.
Összefoglalva, az LDL-c csökkenése a gyakorlatban a fő terápiás cél, amely a kardiovaszkuláris kockázat arányos csökkenését mutatta, és új kockázati pontszámok (pl. Genetikai és képalkotási) kidolgozása hasznos eszköz lehet a korai gyógyszeres és nem gyógyszeres beavatkozás során. közvetlen előnyök a koleszterinszint-csökkentő terápiák hatékonyságának figyelemmel kísérésében.
2. Az LDL-c-n kívüli diszlipidémiák kezelésében fontos lipidfrakciók
Az LDL-c-n túlmutató klinikai vizsgálatok során felfedezett és kiértékelt rengeteg lipidfrakció vagy lipoprotein közül három frakció érdekes az orvosi gyakorlat számára, túl az LDL-c-n és az összkoleszterin szintjén, ajánlás van meghatározni a lipidcsökkentő kezelés megkezdése előtt (trigliceridek)., Lp (a) lipoprotein és HDL-koleszterin (HDL-c).
A TG magas LDL-szinttel (alacsony és sűrű) és alacsony HDL-c-szinttel társul, ami nyilvánvalóbb kapcsolat a metabolikus szindrómában és cukorbetegségben szenvedő betegben, amelyet számos metaanalízis a szív- és érrendszeri betegségek független kockázati tényezőjének tekintenek, Ezt a tényt a közelmúltban genetikai vizsgálatok is megerősítették.
Az Lp (a) független rizikófaktornak tekinthető az érelmeszesedéses betegségben, a vizsgálatok még ok-okozati összefüggést is alátámasztanak a kardiovaszkuláris érelmeszesedés és az aorta szűkület patogenezisében. A rutinvizsgálat nem ajánlott az általános diszlipidémiás populációban, inkább azoknál, akiknek magas a kardiovaszkuláris kockázata és korai atherothrombotikus kardiovaszkuláris betegségük van a családban.
A HDL-c egy másik vita a pillanatban a magas plazmaszint és az ateroszklerózis kialakulása elleni védelem kapcsolatáról, számos megfigyelési tanulmány kimutatta, hogy az alacsony plazmaszint szorosan összefügg a kardiovaszkuláris eseményekkel, ezért a HDL-c szerepel számos kockázatértékelési pontszámban, beleértve a szív pontszámot is. A közelmúltban genetikai vizsgálatok bebizonyították, hogy a HDL-c ok-okozati szerepet játszik az érelmeszesedésben, nem alacsony plazmaszint, hanem megváltozott HDL-c minőség (diszfunkcionális HDL) által. A diszlipidémia kezelésének legújabb európai irányelve azonban nem javasolja a HDL-c célpontokat a terápiás hatékonyság monitorozásában.
Összefoglalva: a trigliceridek és az Lp (a) azok a frakciók, amelyeket a gyakorlatban elfogadnak az LDL-c-n kívül a lipidcsökkentő gyógyszerek hatékonyságának diagnosztizálásában, prognosztikus értékelésében és monitorozásában családos és nem családi hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél.
3. A hiperkoleszterinémia genetikai formái
A lipid- és lipoprotein-anyagcsere genetikai megváltoztatásával többféle forma létezik, amelyek közül a családi hiperkoleszterinémia (HF) gyakoribb az általános populációban, és megnő a korai kardiovaszkuláris események kockázata.
A HF az LDL anyagcserét szabályozó gének megváltozása az LDL-c szintek egymást követő jelentős növekedésével, közvetlen hatással a korai érelmeszesedés genezisére és a korai aterotrombotikus betegség kockázatára. Kétféle HF létezik az allélek megoszlásától függően - a családi hiperkoleszterinémia homozigóta formája (HFHo) és a heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémia (HFHe), amelyek közül az első extrém hiperkoleszterinémiával és felgyorsult ateroszklerózissal rendelkezik, és a második fokozott prevalencia az általános populációban (1 500-ból).
A HF pozitív diagnózisa a perifériás szövetekben (Achilles-ín xantómák, xanthelasmák, szaruhártya-ív) koleszterin-lerakódásából eredő klinikai tüneteken alapszik egy megnövekedett LDL-c-szinttel rendelkező fiatal beteg összefüggésében. Ezen kritériumok alapján több pontszám létezik, beleértve a genetikai elemeket is (pl. Holland Lipid Clinic Network Diagnostic Criteria).
Összegzésképpen elmondható, hogy a HF-ben szenvedő betegek azonosítása az említett kritériumok alapján nem teljes körű, és diszlipidémiás családtagok szűrését igényli, a genetikai kockázati pontszám standardizálása a kulcs ahhoz, hogy megismerjük és lehallgassuk a kórokozó összefüggéseket a betegek kardiovaszkuláris eseményeinek kialakulásában.
4. A HF genetikája és kardiovaszkuláris hatása
A HF-ben az LDL-receptorok aktivitását szabályozó gének mutációja a fő patogenetikus mechanizmus, amelynek csökkent képessége a májban képes eltávolítani az LDL-t az apo B-LDL-receptor komplexek endocitózisával a keringésből. A legtöbb páciensnél (több mint 90%) megváltozik az LDL-receptorokat kódoló gén, ami funkcionális elégtelenségük közvetlen következménye, ennek a génnek több mint 1700 mutációja van dokumentálva. Néhány betegnél (kb. 5%) mutáció van az apoB-t kódoló génben, és egy kis populációs csoport (kb. 1%) társul a proprotein konvertáz szubtilizin/9-es típusú kexin gén (PCSK9) mutációjához, amelynek közvetlen következményei vannak az újrahasznosításra. az LDL receptorok.
Összegezve, a genetikai mutációk eredményeként 5 fő mechanizmust tudunk azonosítani a HF patogenezisében:
- teljes LDL-receptor szintézis darázs;
- a membrános LDL receptorok nem kötik meg megfelelően az LDL részecskéket az apo B vagy az LDL receptor hibája miatt;
- károsodott LDL receptor újrafeldolgozás a PCSK9 génmutáció miatt;
- Az LDL-receptorokat nem szállítják megfelelően az endoplazmatikus retikulumból a Golgi-készülékbe, expressziójuk a sejtmembránon megváltozik;
- LDL endocitózis módosítása LDL receptor csökkent LDLRAP1 kiegészítő fehérje expresszióval.
Összefoglalva, a HF-ben szenvedő betegek genetikai profiljának jellemzése nagy hatással lehet a szív- és érrendszeri mortalitásra azáltal, hogy megakadályozza az ateroszklerózis kialakulását és gyors fejlődését az intenzív lipidcsökkentő kezelés korai megkezdésével, elsősorban az LDL genetikai modulációjára irányul.
5. PCSK9-gátlókkal kezelt betegek
A PCSK9 inhibitorok a lipidcsökkentő gyógyszerek új osztálya, amelyek az LDL-c hirtelen csökkenését okozzák, jótékony hatással vannak az atheroma plakkok visszafejlődésére és a kardiovaszkuláris események jelentős csökkenésére.
A PCSK9-gátlók használatáról szóló, 2017-es legfrissebb adaptált útmutató szerint a betegek 3 fő kategóriája van indikációval erre a terápiás osztályra:
- ismert, magas kockázatú kardiovaszkuláris ateroszklerotikus betegségben szenvedő betegek, akiknél az ezetimibel/vagy anélkül végzett maximális sztatin kezelés ellenére az LDL-c szintje megemelkedik;
- ismert, magas kockázatú kardiovaszkuláris atherosclerotikus betegségben szenvedő betegek, akik nem tolerálják a sztatin adagokat, és akiknek megemelkedett az LDL-c szintje;
- familiáris hiperkoleszterinémiában (nincs dokumentált ateroszklerózis) szenvedő betegek, akiknek magas és nagyon nagy a kockázata, és akiknek a plazma LDL-c szintje megemelkedik, annak ellenére, hogy a sztatin és az ezetimib maximálisan tolerálható dózisával kezelik.
Ezen ajánlások alapján nagy kihívást jelent a szakember számára, hogy azonosítsa azokat a betegeket, akik a legtöbb hasznot kaphatják. Így a randomizált klinikai vizsgálatok elemzése alapján a PCSK9-gátlók legjobb jelöltjei a következők lennének a betegek:
- Magas kockázatú HF;
- másodlagos megelőzésben magas kockázatú betegeknél:
- az ateromatosis jelenléte megemelkedett LDLc-szinttel és sztatin-intoleranciával
- érelmeszesedés és cukorbetegség
- a közelmúltban akut koszorúér-szindróma LDL-rel a terápiás célponton kívül
- perifériás obliteráló arteriopathia
- megemelkedett Lp (a) szint
- bármely olyan beteg, akinek visszatérő kardiovaszkuláris eseményei vannak.
Összegzésként meg kell jegyezni, hogy a PCSK9 inhibitorok nem helyettesítik a sztatinokat, hanem további terápiás inputot nyújtanak, ha nem a terápiás célok elérése érdekében fejtik ki hatásukat, vagy nem alkalmazhatók, komplementer hatásmechanizmussal és hasonló terápiás hatással a kockázatra. alacsony LDL-c egységre jutó ischaemiás szívkoszorúér-betegség kialakulására.
6. A lipidcsökkentő kezelés intenzitása primer és szekunder prevencióban
A lipidcsökkentő kezelést életmódváltás (lipidcsökkentő étrend, rendszeres testmozgás, dohányzásról való leszokás) és egyéb kardiovaszkuláris kockázati tényezők (magas vérnyomás, cukorbetegség, súlykontroll) ellenőrzése után kell végrehajtani.
A terápia megkezdése előtti kardiovaszkuláris kockázatbecslés a lipidcsökkentő kezelés alapja, a teljes lipidogram meghatározásával együtt, az LDL-c terápiát megelőző szintje a legfontosabb referenciaparaméter, amelyhez beszámolunk és megítéljük a lipidcsökkentő beavatkozás hatékonyságát, az LDL-c szintjétől függően.
Így a lipidcsökkentő kezelés intenzitását a terápiás cél (LDL-c célszint) alapján ítélik meg annak a kockázati kategóriának a viszonylatában, amelyben a beteget a kezelés kezdetén helyezik el, elsősorban a SCORE kockázati pontszám és/vagy a szív- és érrendszeri károsodás jelenléte alapján vese (másodlagos megelőzés - általában nagyon magas vagy magas kockázatú) vagy cukorbetegség.
Ezenkívül a kezelést megkezdő orvosnak figyelembe kell vennie az egyes betegek kezelésre adott válaszainak változékonyságát, és egyedileg kell meghatároznia sajátosságainak megfelelően, a társbetegségek fontos szerepet játszanak ebben a tekintetben.
A 2016-ban megjelent európai diszlipidémia-kezelési útmutató a terápiás LDL-célok megőrzését szorgalmazza, bár a randomizált vizsgálatok és a lipidcsökkentő gyógyszerekkel végzett metaanalízisek kimutatták, hogy nincs veszélyes alsó határ az LDL-c-szintek számára. mint például a lipidcsökkentő gyógyszerek.
Tehát az említett európai útmutató szerint az LDL-c célterápiás szintjei, amelyek a lipidcsökkentő kezelés intenzitását és stratégiáját irányítják a gyakorlatban, három fő klinikai szcenáriót határoznak meg a beteg kockázati osztályától függően:
- a nagyon magas kockázati kategóriába tartozó betegeknél a cél LDL szint 70 mg/dl alatt vagy legalább 50% -os csökkenés, ha a kezdeti LDL-c szint 70-135 mg/dL között van;
- a magas kockázatúaknál a cél LDL szint 100 mg/dl alatt vagy legalább 50% -os csökkenés, ha a kezdeti LDL-c szint 100-200 mg/dL között van;
- az alacsony és közepes kockázatú betegek (általában primer prevencióban lévő betegek) kategóriájában a cél LDl-c szint 115 mg/dl alatt van.
A klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok intenzív hozzáállást javasolnak az LDL-c minél alacsonyabb értékre történő csökkentésére, különösen nagyon magas kockázatú betegeknél, akiknél az abszolút kardiovaszkuláris kockázat csökkenése a legnagyobb és erős statisztikai szignifikanciával, tartós megközelítéssel és Európai Kardiovaszkuláris Megelőzési Útmutató 2016.
Összefoglalva, az európai irányelvek ajánlásai megkönnyítik a hiperkoleszterinémia kezelését, különösen a lipidcsökkentő kezelés intenzitása és időtartama tekintetében, egyszerűsített binomiális megközelítés (LDL-c és kockázati kategória) révén, az LDL alsó határának 70 mg/dl önkényes fenntartásával. -c, a kezelés hatékonyságának jobb számszerűsítése és a kezeléshez való ragaszkodás növelése az orvos-beteg kapcsolat megszilárdításával.
7. A meglévő orvosi tehetetlenség az LDL-c terápiás céljainak elérésében
Romániában nagyobb tehetetlenség áll fenn az orvosok részéről a megfelelő dózisú koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek kezelésében, amit a betegek alacsony társadalmi-gazdasági szintje támogat.
Először is bizalmatlanság tapasztalható a kardiológusok körében, de különösen a háziorvosok körében, akiknek figyelemmel kell kísérniük a kezelést, egy önkényes elméleti alapon, miszerint, ha túlságosan csökkentjük a koleszterint, megváltoztathatjuk azokat a sejteket, amelyek sok koleszterint tartalmaznak a membránban (ex sejt mérges). Ebben a tekintetben a vizsgálatok eredményei a legtöbb terápiás osztály jó neurokognitív biztonsági profilját mutatták, beleértve a PCSK9 inhibitorokat is nagyon alacsony LDL-c-redukció (akár 20-25 mg/dl) összefüggésében. Emlékeztetni kell arra is, hogy a terápiás cél az LDL-c, és nem az összes koleszterin, ami másodlagos paraméternek tekinthető a kezelés hatékonyságának figyelemmel kísérésében, és az LDL-c és a kardiovaszkuláris kockázat között szoros kétirányú lineáris összefüggést igazoltak.
Másodszor, az életmódváltási szakasz elkerülése, különösen az alacsony állati zsírtartalmú, zöldségekben és gyümölcsökben gazdag étrend betartása miatt az orvos magasabb lipidcsökkentő adagot kezdeményez, amely megfelel az LDL-szint magasabb kezdeti szintjének. c a gyakoribb kisebb mellékhatások (különösen az emésztési és kevésbé izmos) lehetőségével, ami a gyógyszer korai leállításához vezet.
Harmadszor, az empirikus megközelítés alacsony dózisú koleszterinszint-csökkentő gyógyszerekkel („fedezeti dózisok”) a hatékonyság rovására történő lehetséges mellékhatások elkerülése érdekében, függetlenül az alapszintű LDL-c-től és a kockázati kategóriától, generálhat nagy bizalmatlanság a terápia alkalmazásában a rossz LDL-c csökkenéssel rendelkező betegek körében, közvetlen káros hatással van a súlyos aterotrombotikus események okozta halálozás kockázatára.
Végül, de nem utolsósorban az idők során generált csökkenő sztatinkezelés, amelyet a nem orvosi sajtó tájékozatlan üzeneteivel fenntartanak, a jövőben tükröződhet az innovatív genetikailag megcélzott gyógyszerek új osztályainak betartása mellett.
Végül emlékeztetni kell arra, hogy a hipokoleszterinémiás gyógyszerek, különösen a sztatinokkal és újabban a PCSK9-gátlókkal, erős bizonyítékokkal rendelkeznek a biztonsági profil és a hatékonyság szempontjából mind az elsődleges megelőzésben, mind pedig a másodlagos megelőzésben, ahol a hatások hatással vannak. következetes epidemiológiai és társadalmi-gazdasági.
BIBLIOGRÁFIA
Ez a kiadvány információforrás a kardiológusok számára. Ha Ön beteg, ne feledje, hogy ez az információ nem helyettesítheti az orvosi konzultációt. Az egészségi állapotával, kezelésével és az ellátás egyéb kérdéseivel kapcsolatos kérdéseivel forduljon háziorvosához vagy szakorvosához.