Hipokomplementáris urticaria-vasculitis szindróma
Interdiszciplináris kihívás
Hypocomplementemic urtikáriás vasculitis szindróma: interdiszciplináris kihívás
Grotz, Wolfgang; Baba, Hideo A .; Becker, Jan U .; Baumgrtel, Martin W.
A csalánkiütés a bőr vaszkuláris reakciója az érpermeabilitás lokális növekedésével, amely klinikailag erythema és wheal képződésként nyilvánul meg és viszketéssel vagy égéssel jár. A búzaképződés általában ideiglenes és percektől néhány óráig tart. Ezt meg kell különböztetni az urticaria vasculitis (UV) fogalmától, amely egy olyan önálló betegség, amelynél az urticaria elváltozásai, ellentétben a szokásos urticariával, több mint 24 órán át tartanak, és barnás maradványokkal gyógyulnak az idő folyamán (1 A bőrelváltozások a diaszkópián általában egy központi vörös foltot mutatnak az alapul szolgáló vasculitis jeleként. Mivel a leukocytoclasticus vasculitis miatt az eritrociták kiszabadulnak az érrendszerből, a csalánkiütés visszafejlődése után gyakran megmarad a hiperpigmentáció. Ezzel szemben az akut vagy krónikus urticaria kiütése 24 órán belül teljesen visszafejlődik (2).
Frekvencia
A krónikus csalánkiütés diagnosztizálása céljából kórházba kerülő betegek körülbelül 2-20% -ának van UV-sugárzása. A hipokomplementer urticaria vasculitis szindróma (HUVS), mint az UV súlyos szisztémás formája, ritka betegség. Pontos számok nem ismertek. Egy központ retrospektív vizsgálatában a biopsziával megerősített UV-ben szenvedő betegek 18% -ának volt hipokomplementáris formája (3). A betegség gyakrabban érinti a nőket, mint a férfiak (2: 1 arány). A betegség csúcsa gyakran az élet 5. évtizede. A HUVS-t gyermekeknél is megfigyelték (4).
Szőrszálhasogatás
Egy 72 éves beteget éjszakai izzadás, fogyás, általános állapotának romlása, csalánkiütéses bőrelváltozások és visszatérő kötőhártya-gyulladás szenvedett hat hónapig. A kiterjedt dermatológiai, gasztroenterológiai, kardiológiai, hemato-onkológiai, angiológiai és radiológiai diagnosztika nem szűkíthette a klinikai képet. Terápiás szempontból az antihisztaminok, a triamcinolon krémek és a prednizolon (10 mg orálisan) sikertelenek voltak. A súlyos hasi görcsök és émelygés kórházi kezeléshez vezetett.
A fizikális vizsgálat urticariás kiütést mutatott, részlegesen barnás hiperpigmentációval a törzsön és a végtagokon, valamint kötőhártya-gyulladással mindkét oldalon. A bal alsó has és az epigastrium nyomására enyhe érzékenység, valamint a bokaízület (bokaízület) és a metacarpophalangealis ízület (MCP) I ízületi gyulladása jelentkezett, amelyek 24 óra elteltével spontán megszűntek. A laboratóriumi kémia kimutatta az ESR és a CRP, az anaemia, az antinukleáris antitestek 1: 1 280-ra növekedését - kettős szálú DNS-Ab, ENA vagy antifoszfolipid-Ab kimutatása nélkül -, de monoklonális komponensek nélkül gyengén pozitív kevert krioglobulinok, erősen csökkent komplementszintek valamint a megemelkedett CA125 tumor marker. A vizelet üledékében izolált glomeruláris hematuria volt.
Monoterápia 2 g mukofenolát-mofetillel, rövid távú kombinációban 50 mg prednizolonnal, gyorsan több mint 24 hónapig tartó remisszióhoz vezetett, és érdekes módon a tumor marker szintje a vasculitis kezelése során normalizálódott.
Az UV egy betegség folytonosságát jelenti, amelynek életveszélyes vége a hypocomplement-hemic urticaria-vasculitis szindróma (HUVS). Az UV-fertőzéssel járó betegségek spektruma magában foglalja a betegség enyhe formáját, tiszta urticariális kiütéssel és kevés vagy egyáltalán nem szisztémás megnyilvánulással, hypocomplementemia nélkül (1a. Ábra jpg ppt) különféle speciális formák: AHA-szindróma (21), Schnitzler-szindróma (20), Cogan-szindróma (19), Muckle-Wells-szindróma (18), (2. rovat gif ppt) Életveszélyes szisztémás vasculitis hypocomplementemiával és csak kisebb urticariális bőrelváltozásokkal a HUVS értelmében (6).
A HUVS-t McDuffie-szindrómának (7) is nevezték, miután az elsők leírták. Egyes szerzők mellőzik a szindróma kifejezést, és inkább az UV kifejezést részesítik előnyben. A szisztémás betegség és az UV tisztán bőrkiütésének megkülönböztetése érdekében kialakult a HUVS szisztémás klinikai képre vonatkozó terminológiája, amelyet a szerzők is követnek.
Szervi megnyilvánulás
A hypocomplementary urticaria-vasculitis szindróma egy specifikus autoimmun betegség, amelynek bőr-, ízületi-, vese- és gyomor-bélrendszeri érintettsége van vasculitis és polyserositis formájában, és ritkábban más szervrendszerekben.
A bőr bevonása
Az urticaria más formáival ellentétben az urticaria vasculitisben a bőr fluoreszcenciájának oka a leukocytoclasticus vasculitis. A csalánkiütések abban különböznek a közönséges csalánkiütéstől, hogy a wheals 24 óránál tovább tart és barnás maradványokkal csillapodik (Asztal 1 gif ppt).
Ha a vasculitis a mélyebb ereket is érinti, angioödéma is előfordulhat. Immunhisztokémiai szempontból az immunglobulin és a komplement lerakódások kimutathatók a páciens erekben vagy az endotheliumon. Az a megállapítás, hogy a vasculitisszel együtt a szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél is előfordul, de itt jellemzően a bazális membrán mentén (ún. Lupus sáv) (4).
Közös részvétel
Az artralgia és az ízületi gyulladás a HUVS leggyakoribb szisztémás megnyilvánulása. Az ízületi fájdalom vándorol, és gyakran csak átmeneti. A könyök, a csukló, a térd és a boka érintett. Ízületi deformációk lehetségesek, de akkor a szívbillentyűk is érintettek (8).
Vese érintettség
A vese érintettsége gyakran enyhe, de a dialízis szükségességéhez is vezethet (9). A gyakran kimutatható proteinuria és hematuria az acantocyták (nephritikus üledék) bizonyítékaival szövettanilag membrános, membranoproliferatív vagy intra- és extracapilláris glomerulonephritisként jelenik meg. Ebben a helyzetben azonban vese biopsziára csak proteinuria (> 1 g/nap), valamint akut vagy krónikusan progresszív veseelégtelenség esetén van szükség. A vese érintettsége súlyosabbnak tűnik a gyermekeknél (10, 11).
Tüdő érintettség
A tüdő érintettsége dyspnoe, köhögés, hemoptysis, pleura effúzió és krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) társul, és ez a leggyakoribb halálozási ok hipokomplementáris urticaria-vasculitis szindrómában. A dohányzóknál a tüdő érintettsége súlyosabb (3).
A gyomor-bélrendszer bevonása
A betegek körülbelül 30% -ánál gyomor-bélrendszeri tünetek jelentkeznek, fájdalom, hányinger, hányás, hasmenés, esetleg ascites is a szerositis, a hepatomegalia és a splenomegalia kapcsán (12).
A szervek további bevonása
A szem érintettségét uveitis, episcleritis és kötőhártya-gyulladás formájában figyelik meg. Ezenkívül a szív és az idegek esetenként érintettek (2. táblázat gif ppt).
Kórélettan
Bár még nem teljesen érthető, a következő lépcső elképzelhetőnek tűnik. A C1q kollagénszerű régiójával szembeni IgG antitestek immunkomplexeket alkotnak és elindítják a kaszkádot. Ezek a C1q antitestek és immunkomplexek rendszeresen kimutathatók a HUVS-ben szenvedő betegek plazmájában is (13). Az immunkomplexek aktiválják a klasszikus komplement útvonalat az erekben és azok körül. A komplementtermékek hízósejtek degranulációjához vezetnek. A folyamat során felszabaduló anyagok növelik az erek permeabilitását csalánkiütéssel és/vagy angioödémával (14), és a leukocitoklasztikus vasculitis szövettani bizonyítékaihoz vezetnek a Coombs és Gell szerint III-as típusú reakció értelmében.
Érdekes módon anti-C1q autoantitesteket találtak a tüdőbetegségekben is. Ezek az antitestek keresztreakcióba léphetnek a felületaktív anyaggal, és ezért felelősek a tüdő érintettségéért a HUVS-ben (15, 16).
diagnózis
A krónikus urticariális kiütés mellett az UV diagnosztizálásának alapköve a leukocytoclasticus vasculitis kimutatása a bőr biopsziájában (17). Ezek közé tartozik a leukocytoclasticus reakció, az érfal pusztulása és a fibrinogén lerakódások. Az immunhisztokémia során az immunkomplexeknek és a komplementnek láthatónak kell lenniük az erekben. Minél súlyosabb a megállapítás, annál hangsúlyosabb a perivaszkuláris neutrofil infiltrátum (2a. Ábra jpg ppt).
A HUVS diagnosztizálásához a tipikus bőr kivirágzás mellett alacsony komplementszintnek is jelen kell lennie. Minden betegnek rendkívül alacsony a C1q szintje. A klasszikus komplementer út aktiválásával a C3 és C4 komplement szinte mindig nagymértékben csökken. A C1q antitestet általában kimutatják, de nem specifikus a hypocomplementary urticaria-vasculitis szindrómára (13) (3. rovat gif ppt). A betegség súlyossága a klinikai megjelenés mellett megbecsülhető a komplement depresszió mértékére is.
A szervek részvételétől függően további vizsgálatokat kell végezni, például hasi ultrahang, echokardiográfia, mellkas röntgen és tüdőfunkciós tesztek.
A vese érintettségének meghatározásához mikroszkóppal végzett vizeletvizsgálatot, fehérje mennyiségi meghatározást és, ha szükséges, fehérje elemzést kell végezni. Nephritikus szindróma észlelése esetén vesebiopsziát kell fontolóra venni.
meghatározás
A diagnózishoz vezető kritériumokat Schwartz (5) határozta meg 1982-ben (1. rovat gif ppt).
Angioödéma, obstruktív tüdőbetegség vagy különféle neurológiai leletek is jelen lehetnek, de ezek nem szerepelnek másodlagos kritériumokként.
A hipokomplementer urticaria-vasculitis szindróma kizárási kritériumai a tartósan markánsan megemelkedett krioglobulinok és az elsődleges vagy másodlagos krioglobulinémia megfelelő tünetei, egy magas titerű kétszálú DNS antitest, az alacsonyabb C1-észteráz inhibitor szint vagy veleszületett komplementhiány.
Megkülönböztető diagnózis
Ha csalánkiütés van, először meg kell különböztetni az akut és a krónikus csalánkiütést. Krónikus urticaria akkor jelentkezik, ha a betegség folyamata (akár krónikusan visszatérő, akár krónikusan folyamatos) hat vagy több hétre nyúlik vissza. Ha krónikus urticaria van, ezt egy második lépésben meg kell vizsgálni autológ szérum teszt, fertőzés keresés, pszeudoallergén étrend provokációs tesztekkel vagy RAST teszt segítségével. Kábítószer-megvonási kísérlet vagy tumorkeresés szükséges az autoreaktív, fertőzéssel összefüggő, intolerancia, allergiás gyógyszer vagy paraneoplasztikus krónikus urticaria megkülönböztetéséhez (1).
A krónikus urticaria speciális formájaként az urticaria vasculitis bőrbiopsziát igényel, amely leukocytoclasticus vasculitis és perivaszkuláris neutrofil infiltrátum bizonyítékaival rendelkezik. Ha van UV, akkor tisztázni kell, hogy izolált-e vagy szindróma részeként.
Muckle-Wells-szindrómában az 1q44 kromoszómán található NLRP3 génben található egy génmutáció, amely a kriopirin fehérjét kódolja. Fiziológiailag ez a fehérje veszély esetén aktiválódik, és az interleukin 1 felszabadulásához vezet. Lehetséges, hogy a mutált fehérjét nem lehet inaktiválni időben, így túlzott reakciók lépnek fel.
Klinikailag az UV mellett a betegek időszakos lázas állapotokat mutatnak, ízületi fájdalommal, progresszív hallásromlással és másodlagos amiloid A fehérje amiloidózissal, vese érintettséggel, több hetes időközönként (18).
A Cogan-szindróma elsősorban a fiatal felnőtteket érinti életük harmadik évtizedében. A Rheovirus III fertőzés után a vírusmagfehérje elleni antitestek keresztreakcióba léphetnek a belső füllel és a szemmel. Klinikailag a betegek a Menière-kórhoz hasonló képet mutatnak vertigo rohamokkal és hallásromlással, valamint interstitialis keratitisszel, a szem vörösségével, szemfájdalommal és látásromlással (19).
Schnitzler-szindrómában az UV monoklonális IgM gammopathiával kombinálódik. Klinikailag az időszakos lázrohamok mellett a betegeknél csontfájdalom, hyperostosis és arthralgia jelentkezik. A limfoproliferatív betegség nem bizonyítható. Az IgM patogenezise és szerepe ismeretlen (20).
Az AHA szindrómában ("ízületi gyulladás, csalánkiütés és angioödéma") mind az UV, mind az angioödéma megjelenik (21). A C1-észteráz inhibitor koncentrációjában és funkciójában nem feltűnő. Kevéssé ismert az AHA-szindróma oka.
Ha a fent említett szindrómás betegségeket kizárják, és hipokomplementemia van, akkor az UV a többszerves érintettség miatt súlyos lefolyású lett, és ezt a differenciáldiagnózis során meg kell különböztetni a szisztémás lupus erythematosustól (SLE) és a kevert krioglobulinémiától (22). Aktív formájában mindhárom betegség jellemzően alacsony komplementszinttel és többszerves érintettséggel jár.
Az SLE differenciáldiagnosztikája néha nehéz, mert a HUVS-ben szenvedő betegek 50% -ának pozitív antinukleáris antitestje van, és gyakran megfelel az American College of Rheumatology egyes osztályozási kritériumainak is (4. rovat gif ppt).
A bemutatott beteg azonban a tizenegy SLE-kritérium közül csak hármat teljesített. Ezzel szemben az SLE okozza a megerősített UV-vel rendelkező betegek 50% -át (3). A C1q antitestek szintén nem specifikusak a HUVS-re, és az SLE-ben szenvedő betegek harmadában fordulhatnak elő (13).
Az ACR kritériumok alkalmazása mellett gyakran meg lehet különböztetni a kettős szálú DNS antitesteket és a klinikailag vezető prezentációt. A magas kettős szálú DNS antitest titer vagy az SLE-tipikus ENA kimutatása a HUVS ellen szól.
A Sharp-szindróma, egy másik lehetséges differenciáldiagnózis a kollagenózisok között, megkülönböztethető az U1-RNP antitest kimutatásával.
A HUVS differenciáldiagnosztikai elhatárolása a III típusú vegyes krioglobulinémiától szintén átfedéseket mutat, mivel a krioglobulinok epifenoménként fordulhatnak elő mind az SLE-ben, mind a HUVS-ben (22). Vegyes II típusú krioglobulinémia esetén azonban a differenciálódás lehetséges a krioprecipitátumban lévő monoklonális immunglobulin kimutatásával és a általában magasabb krioglobulin-koncentrációval.
terápia
Az UV és a HUVS kezelését a betegség súlyossága határozza meg. Mivel a betegség spektruma a hipokomplementmia nélküli bőrelváltozásokkal járó egyszerű UV-től a súlyos szisztémás érintettséggel járó HUVS-ig terjed, a terápiás lehetőségek is tágak. A betegség ritkasága miatt a bizonyítékalap gyenge, és az ajánlások kizárólag esettanulmányokon vagy kisebb esetsorokon alapulnak.
Az antihisztaminok a terápia sarokkövei azoknak a betegeknek, akik csak UV-sugárzáson keresztül érintik a bőrt. A viszketés tüneti kezelésére szolgálnak. Az antihisztaminok ritkán elegendőek, mivel nem teszik kontroll alá az immunkomplexek képződését, nagyon későn avatkoznak be a gyulladás lépcsőjébe, és nem tudják megváltoztatni a betegség lefolyását (23).
A glükokortikoidok (GK) azok a gyógyszerek, amelyeket leggyakrabban gyulladás és immun komplexképződés kezelésére alkalmaznak. Az adagot a betegség súlyosságának megfelelően állítják be. Hypocomplementmia esetén a betegeknek gyakorlatilag mindig szükségük van GK-ra. Az ismert mellékhatások miatt számos más immunszuppresszort kombináltak a GK-val, köztük metotrexátot, azatioprint, ciklofoszfamidot, ciklosporint és mikofenolát-mofetilt, amely egy berlini munkacsoport megfigyelése szerint (24) szintén rendkívül sikeresen működött a bemutatott betegben.
Nagyon aktív klinikai kép esetén a plazmaferezis is alkalmazható. Ez megbízhatóan csökkenti a keringésből származó immunkomplexeket. A hatás azonban csak átmeneti, és a tünetek néhány nappal később jelentkeznek, hacsak az immunszuppresszánsok egyidejűleg nem blokkolják a C1q antitest termelést.
A dapson egy olyan gyógyszer, amelyet a HUVS terápiájában is alkalmaztak. A betegségek eltérő súlyossága miatt a Dapsone-terápia értéke nem biztos. Esetleg alkalmazható hármas terápiaként GK-val és immunszuppresszánssal (25). Újabb terápiás módszereket alkalmaznak sikeresen az UV speciális formáival. Például Schnitzler-szindrómában (21) és Muckle-Wells-szindrómában (18) többször is beszámoltak az interleukin-1 receptor antagonista anakinra sikeres alkalmazásáról, bár a rituximab B-sejtes antitestnek nincs terápiás haszna (20).
Összeférhetetlenség
A szerzők kijelentik, hogy az International Journal of Medical Journal Editors irányelvei értelmében nincs összeférhetetlenség.
2008. január 28-án benyújtott kézirat, módosított változata 2009. április 21-én elfogadott
A szerző címe
Dr. med. Martin W. Baumgrtel
1. Orvosi rendelő
Szent Ferenc Kórház
Hohenzollernring 72
48145 Münster
E-mail: [email protected]
Idézet: Dtsch Arztebl Int 2009; 106 (46): 756-63
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0756