Hírek a hasnyálmirigyrák kezelésében (I) - Orvosi élet
Az egyik leghalálosabb daganat, a hasnyálmirigyrák előnyeit élvezhetik az új kezelések, például a citosztatikumok kombinációi, amelyek növelik a teljes túlélési időt.
daganatok, ami 2018-ban 432 242 halált okozott ( Globocan 2018 (1).
A hasnyálmirigyrák kimutatásában és kezelésében elért eredmények ellenére az 5 éves túlélési arány 9%. Romániában ugyanezen statisztikák szerint 3106 új betegnél diagnosztizáltak hasnyálmirigyrákot, és 2943 meghalt ezzel a diagnózissal (1).
A hasnyálmirigy daganatai kialakulhatnak mind a hasnyálmirigy exokrin részéből (adenokarcinómák), mind az endokrin részből (neuroendokrin daganatok). A leggyakoribb altípus a ductalis hasnyálmirigy adenokarcinoma, amely az ezen a szinten kialakuló összes daganat 80% -át teszi ki.
A leggyakoribb prekurzor elváltozások az intraepithelialis neoplazia (PanIN), az IPMN (intraduktális papilláris mucinous neoplazma) és a mucinos cisztás neoplazma.
A cikk az ajánlások után folytatódik
Ars Medici
Szívelégtelenség a hematológiai betegben: az antineoplasztikus kezelés költségei
Ars Medici
Kardio-máj szindróma
Az ilyen típusú neoplazia előfordulásának legfontosabb kockázati tényezői: előrehaladott életkor (70 év felett), cigarettázás (aktív vagy passzív dohányzás), krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, vörös hús fogyasztása vagy alacsony gyümölcs- és zöldségfogyasztás friss, I. és II. típusú cukorbetegség és elhízás (BMI> 30 kg/m2) (2).
Az adatok arra utalnak, hogy az elhízott embereknél a normál testsúlynál 20-40% -kal nagyobb a hasnyálmirigy-adenokarcinóma kialakulásának kockázata, ezért a diéta nagyon fontos szerepet játszik a hasnyálmirigyrák előfordulásában és kialakulásában.
A csíravonal mutációi a betegek kevesebb mint 10% -ánál fordulnak elő, és a colorectalis vagy az emlőrák fokozott kockázatával járhatnak. Ezeket a BRCA2, p16, ATM, STK11, PRSS1/PRSS2, SPINK1, PALB2 és MMR gének mutációi képviselik (3).
A hasnyálmirigyrák legtöbb esete lokálisan előrehaladott inoperábilis vagy áttétes diagnosztizált. Gyógyító műtét (R0 reszekció) csak az esetek 15-20% -ában lehetséges, növelve a túlélést
5 évesen 20% -nál (4).
A tünetek előrehaladott stádiumokban jelentkeznek
A hasnyálmirigy-adenokarcinómák körülbelül 60-70% -a a hasnyálmirigy fejében alakul ki, a többi a testet és a farokot érinti. A tünetek elsősorban a daganat tömeges hatásának tudhatók be.
A leggyakoribb tünetek a következők: sclero-tegumentáris sárgaság (gyakrabban a fejtáji daganatoknál), intenzív hasi fájdalom epigasztrikus lokalizációval és hátsó besugárzással (fájdalom a bárban), fogyás, steatorrhea és cukorbetegség.
A hasnyálmirigy daganatai helyi evolúció révén behatolhatnak a duodenumba, vagy magas emésztőszűkületet okozhatnak. A hasnyálmirigy-adenokarcinóma diagnosztizálására rutinszerűen nem alkalmaznak daganatmarkereket, bár az esetek 80% -ában megemelkedtek.
Ugyanakkor a CA 19,9> 500 NE/ml szérumszint negatív prognosztikai tényező. A pozitív diagnózist képalkotó értékelések (számítógépes tomográfia vagy mágneses rezonancia képalkotás) támasztják alá, amelyek felmérik a daganat méretét, a szomszédos szervekkel való kapcsolatokat és/vagy az érinváziót.
A határozott diagnózist a felső vagy posztoperatív emésztőrendszeri echo-endoszkópiával nyert citológiai/hisztopatológiai vizsgálattal, az operatív rész hisztopatológiai és immunhisztokémiai értékelésével állapítják meg.
A lokalizált betegség kezelése
A műtét az egyetlen gyógyító potenciállal rendelkező kezelés. A hasnyálmirigyrákos betegek csak 20% -a operálható a diagnózis felállításakor (5).
Az erekkel (portális véna, felső mesentericus véna, superior mesentericus artéria, celiakia törzs és közös májartéria) való érintkezés függvényében a lokalizált hasnyálmirigy-daganatok reszekálható, borderline resectable és lokálisan előrehaladott (inoperábilis) tumorokba vannak besorolva.
A daganat helye és mérete határozza meg a műtét típusát: a hasnyálmirigy fejének szintjén elhelyezkedők számára Whipple típusú fejfájás duodenopancreatectomiát hajtanak végre, a hasnyálmirigy farka szintjén levőknél a műtéti beavatkozást distalis pancreatectomia +/- splenectomia képviseli.
A primer tumor lokalizációjától függetlenül, a pontosabb TNM besorolás érdekében kötelező a lokális-regionális lymphadenectomia elvégzése legalább 15 nyirokcsomó vizsgálatával (4).
Néhány prospektív tanulmány magasabb posztoperatív szövődményeket mutatott reszekálható betegségben szenvedő sárgaságban szenvedő betegeknél, akiknél preoperatív epeürítést végeztek (6).
Az irányelvek azonban a preoperatív epeürítést javasolják azoknál a betegeknél, akiknek cholangitis, sárgaság, láz vagy súlyos viszketés tünetei vannak, és akik várhatóan egy hétnél tovább késleltetik a műtétet (7).
Tekintettel a hasnyálmirigy adenokarcinóma magas fokú agresszivitására, adjuváns kemoterápia javasolt a műtét során, még a T1N0 stádiumban is.
A kezelést a beteg teljesítményállapota és a kapcsolódó társbetegségek alapján választják meg. Az adjuváns kemoterápiát legkésőbb a műtét után nyolc héttel el kell kezdeni. Optimális időtartama hat hónap (8).
A CONKO-001 vizsgálat szignifikáns javulást mutatott a teljes túlélésben (SG) és a betegségtől mentes túlélésben (DFS) azoknál a betegeknél, akiket hat hónapon át kaptak a gemcitabint, azokhoz képest, akiknél csak képalkotás monitorozást végeztek (SG).: 22,8 vs 20,2 hónap és DFS: 13,4 vs 6,9 hónap) (9).
Az ESPAC-3 vizsgálat nem mutatott különbséget mind az SG-ben, mind a DFS-ben a gemcitabint kapó betegeknél az 5-fluorouracil és a leukovorinnal (5FU/LV) szemben (10,11).
Jelenleg az R0 reszekcióval rendelkező gyógyító műtéten átesett betegek kezelési standardja a Gemcitabine plusz kapecitabin vagy mFOLFIRINOX 6 hónapig (4,7,12).
Az mFOLFIRINOX kezelés háromszoros terápia 5FU/LV, oxaliplatin és irinotekán alkalmazásával. Nagyon jó teljesítményállapotú betegeknél (ECOG 0 vagy 1; ECOG: Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport) háromszoros kezelés javasolt mFOLFIRINOX-szal (12); A klinikai vizsgálatok magasabb túlélést mutattak ezeknél a betegeknél, mint a gemcitabinnal kezeltek (13).
BRCA1/2 mutációval rendelkező hasnyálmirigy-ductalis adenokarcinómák esetén az NCCN iránymutatásai az mFOLFIRINOX-ot javasolják a kezelés standardjeként, mert a platina-sókra adott válasz jobb (7). A PARP-gátlók adjuvánsban történő beadására irányuló kísérletek folyamatban vannak (14).
Az európai irányelvek az adjuváns kemoradioterápiát rutinszerűen csak az R1 reszekcióban (a reszekciós peremeken jelen lévő mikroszkópos betegség) szenvedő betegeknél javasolják a lokális kiújulás arányának csökkentése érdekében.
A tumormarkerek (CA 19.9) perzisztenciája magas posztoperatív értékeken kedvezőtlen prognózissal jár, de nincs prediktív értéke a kezelésre adott válaszra.
A reszekálható határbetegség kezelése
A neoadjuváns kemoterápiát potenciálisan reszekálható hasnyálmirigy-daganatokban ("borderline resectable") szenvedő betegeknél javallják, azzal a céllal, hogy átálljanak a reszekcióképességre, valamint hogy csökkentse a lokális kiújulás és a távoli áttétek arányát.
Az erre a javallatra vonatkozó legkedvezőbb eredményeket alkalmazó séma az mFOLFIRINOX 4-5 beadásnál, ezt követő képértékeléssel.
Ha a daganat reagált a kemoterápiára és reszekcióképessé vált, akkor műtétet hajtanak végre, amelyet adjuváns kemoterápia követ, összesen 6 hónapig (15).
A még jobb lokális kontroll elérése érdekében, a beteg toleranciájától függően, külső sugárterápia végezhető a kapecitabinnal egyidejűleg, radioszenzitizálásra, a neoadjuváns kemoterápia befejezése után és műtét után. A leggyakrabban alkalmazott sugárzási dózis 40Gy, 1,8-2 Gy/frakció 4-5 hétig (16).
Helyileg előrehaladott betegség kezelése (működésképtelen)
A lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő betegek átlagos túlélése kevesebb, mint 1 év, még rákkezelés esetén is. Az NCCN iránymutatásai az mFOLFIRINOX-ot vagy a Gemcitabine/Nab-paclitaxelt javasolják jó teljesítményű betegek számára, amelyet egyes esetekben kemoradioterápia vagy sztereotaxiás besugárzás (SBRT) követ (7).
A NEOLAP II. Fázisú vizsgálat közbenső eredményei azt mutatták, hogy a lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél a Gemcitabine/Nab-paclitaxel kombinációja hatékony és kivitelezhető volt, és az R0/R1 reszekciós aránya 24, illetve 29% volt (17). . Az ECOG 2 teljesítőképességgel rendelkező betegeknél monoterápia
Gemcitabin vagy 5-FU folyamatos infúzió vagy kapecitabin (7).
A kötőhártya növekedési faktor gátlót a Gemcitabine/Nab-paclitaxellel (18) társító tanulmányok, valamint a mitózis sejteket hordozható eszközzel elpusztító, elektromosan töltött részecskék felhasználásával végzett vizsgálatok folyamatban vannak, amelyek gemcitabinnal kombinálva jelenleg folyamatban vannak., nagymértékben csökkenti a tumor mennyiségét (19).
Áttétes betegség kezelése
A kezelés első sora
Ebben a szakaszban, mielőtt bármilyen szisztémás kezelést megkezdenének, ezeknek a betegeknek beavatkozásra van szükségük az epe- és/vagy nyombélelzáródás eltávolítására, valamint az alultápláltság vagy a fájdalom kezelésére, ha ilyen megnyilvánulásokkal jár.
A hasnyálmirigy fejdaganata által okozott epeelzáródás esetén az epefém stent endoszkópos felszerelése vagy bypass műtét (hepatico-jejuno-anastomosis) ajánlott a szérum bilirubinszint csökkentése érdekében.
A hasnyálmirigyrák okozta fájdalmat kiemelt prioritásnak tekintik, és szinte minden, ebben a kategóriában szenvedő betegnél jelentkezik. A jelenlegi irányelvek szerint agresszíven kell kezelni (leggyakrabban opioidokkal). Korlátozott esetekben a cöliákia plexus neurolízisét a
rádiófrekvencia vagy alkoholizmus.
A hasnyálmirigy-adenokarcinóma citosztatikus kezelése az elmúlt két évtizedben az onkológusok prioritása volt. Hosszú ideig a gemcitabint "standard ellátásnak" tekintették, de a legújabb klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a citosztatikus kombinációban részesülő betegek hosszabb túlélését mutatják be, például: gemcitabin kapecitabinnal/ciszplatinnal/oxaliplatinnal./Irinotecan/5-FU a gemcitabinnal összehasonlítva.
A legnagyobb előny a GemCap vagy a GemCis kombinációja volt: A tirozin-kináz inhibitorokat vagy monoklonális antitesteket kiértékelő klinikai vizsgálatok kiábrándító eredménnyel jártak a hasnyálmirigyrákban.
Kivételt képez a gemcitabin és az erlotinib kombinációja, amely 12 napos átlagos túlélés-növekedést ért el egy klinikai vizsgálatban (20), de ez klinikailag irreleváns.
A metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinóma szisztémás kezelésének fő változása az mFOLFIRINOX volt, amely a PRODIGE vizsgálatban egyértelműen jobbnak bizonyult, mint a csak gemcitabin.
Így az SG 11,1 hónap volt az mFOLFIRINOX csoportban, szemben a 6,8 hónappal a gemcitabin csoportban. A progresszív túlélés (PFS) szintén a hármas terápia mellett állt (21).
Az mFOLFIRINOX csoport leggyakoribb mellékhatásai a 3. és 4. fokozatú neutropenia, amely a betegek 45,7% -ánál fordult elő, és a lázas neutropenia a betegek 5,4% -ánál (ezért, ha a neutropenia granulomonocita növekedési faktorokkal történő megelőzése (21).
Az európai (ESMO) és az amerikai (NCCN) irányelvek szerint jó teljesítményállapotú (ECOG 0 vagy 1) betegeknél az mFOLFIRINOX az első vonalbeli kezelési standard (7,22).
A klinikai vizsgálatok során a gemcitabin és a Nab-paklitaxel kombinációját társbetegségek nélküli ECOG 0-2-ben szenvedő betegeknél magasabbnak találták, mint a csak a gemcitabin (SG = 8,5 hónap a Gemcitabine/Nab-paclitaxel csoportban, szemben a 6,7 hónappal). gemcitabinnal).
Azoknál, akik ezt a kombinációt kapták, a leggyakoribb mellékhatás a 3. és 4. fokozatú neutropenia, valamint a 3. vagy annál magasabb fokú perifériás neuropathia volt (23).
Jelenleg nincsenek olyan klinikai vizsgálatok, amelyek összehasonlítanák az mFOLFIRINOX-ot a Gemcitabine/Nab-paclitaxellel, de a retrospektív összehasonlítások a hármas kezelés felsőbbrendűségére utalnak.
Károsodott teljesítőképességű betegeknél (ECOG 2 vagy 3) önmagában a gemcitabin alkalmazása javítja az életminőséget, de túlélési előnyök nélkül (a várható élettartam nagyon alacsony) (24).
A kezelésre adott választ 2-3 hónapos kezelés után értékeljük (számítógépes vagy mágneses rezonancia képalkotással). A jelenlegi kezelést abbahagyják, ha a betegség a RECIST 1.1 kritériumok szerint előrehalad, ebben az esetben a kezelés második vonalára lép.
Hasnyálmirigy-adenokarcinómák esetén a BRCA 1 és a BRCA 2 vizsgálata javasolt.A csíra mutációval rendelkező betegek jobban reagálnak a platina só kezelésére: mFOLFIRINOX vagy 5-Fluorouracil és Cisplatin.
A POLO vizsgálatba való belépés céljából megvizsgált 3315 beteg 7,5% -ának volt csíravonalas BRCA mutációja. Így a vizsgálatba 154 olyan beteget vontak be, akiknél ez a mutáció volt, és 16 hétig nem volt betegségfolyama.
Egy 104 betegen végzett időközi elemzés 7,4 hónapos SPF-t mutatott az olaparib esetében, szemben a 3,8 hónapos placebóval. 6 hónapos olaparib-kezelés után az élő és a betegség előrehaladása nélküli betegek aránya kétszerese volt az olaparibé a placebóhoz képest (25,26).
Az Egyesült Államok hasnyálmirigy-adenokarcinómára vonatkozó klinikai gyakorlati irányelvei (NCCN, 2019. évi 3. verzió) szerint csíravonal-vizsgálat ajánlott BRCA-ra minden megerősített hasnyálmirigyrákban szenvedő beteg számára.
Az Olaparibet fenntartó kezelésnek tekintik azoknál a betegeknél is, akiknél BRCA1/2 csíravonal mutáció, jó teljesítményállapot (ECOG 0-1), jó epeürítés, megfelelő étrend-bevitel és metasztatikus betegség áll fenn, a betegség előrehaladása nélkül. > 16 hét az első vonalon platina alapú kemoterápiával (7).
A kezelés második sora
A kemoterápia második vonalát a beteg korábbi kezelésre adott válasza és az aktuális teljesítményállapot alapján választják meg.
Az első sorban a gemcitabinnal szemben ellenállóak esetében az 5FU/LV-hez társított FOLFOX típusú platina dublett (Oxaliplatin, 5-FU, Leucovorin) vagy Irosotecan liposzómával helyettesíthető. A nápolyi III. Fázisú vizsgálatban a liposzomális irinotekán 5-FU/LV-vel együtt 4,2 hónapról (SG 5-FU/LV esetén) 6,1 hónapra növeli az SG-t (27).
Azoknál a betegeknél, akik platina dublett vagy triplett kezelésre jutottak, a Gemcitabine kombinációit a második sorban próbálják ki (például: GemCap, GemCis, Gemcitabine/Nab-paklitaxel).
Ha ezeknek a betegeknek a teljesítményállapota romlik, akkor a tüneti kezelést fontolóra veszik: fájdalomterápia, parenterális táplálás, étrend-kiegészítők, emésztőenzimek stb.
Címkék: hasnyálmirigyrák Globocan rák tünetei rák kezelés sebészet