Hírek az aorta szelep szűkület gyógyszertudományokról
Philippe Pibarot *, Jean G. Dumesnil és Patrick Mathieu
Laval Kórház Kutatóközpont, Quebeci Szívintézet, Laval Egyetem, 2725, chemin Sainte-Foy, Sainte-Foy, Quebec, G1V 4G5 Kanada
Az iparilag fejlett országokban az aorta szűkület (AR) a leggyakoribb szív- és érrendszeri betegség a koszorúér-betegség és a magas vérnyomás után [1–3]. Előreláthatólag az elkövetkezendő néhány évtizedben a népesség öregedésével drámai módon növekszik, és Észak-Amerikában jelenleg évente mintegy 100 000 szeleppótló műtétet parancsol; ezenkívül évente körülbelül 20 000 halál közvetlen oka. A cikk első része az AR-hoz vezető patomechanizmusokra összpontosít felnőtteknél; a második részt az RA súlyosságának szentelik, amelynek értékelése meghatározó a terápiás kezelés szempontjából.
Az aorta szűkületének patogenezise
Bár a reumás láz régóta a RA leggyakoribb forrása, az úgynevezett degeneratív szelepes szklerózis az uralkodó etiológia napjainkban a fejlett országokban. Az AR ezen formáját régóta az öregedéssel társuló degeneratív folyamatnak tekintik, amelynek menetét ezért nehéz volt megváltoztatni. A legújabb tanulmányok azonban azt mutatják, hogy ennek a betegségnek sok hasonlósága van az érelmeszesedéses koszorúér-betegséggel (MCAS) mind a kórélettan, mind a kockázati tényezők tekintetében, ami arra utal, hogy az RA valójában csak a betegség számos megnyilvánulásának egyike. 'Ateroszklerózis (I. táblázat) [1–4]. Ebből a szempontból a degeneratív RA-t ezért nem szabad többé nem elengedhetetlen folyamatnak tekinteni, hanem olyan patológiának, amelynek lefolyását esetleg módosítani lehetne [1–4]. Mindazonáltal hangsúlyozni kell, hogy a vaszkuláris érelmeszesedés klinikai, metabolikus és genetikai meghatározóiról elsajátított ismereteket azonban nem lehet közvetlenül átültetni az AR-ra, mivel az aorta szelep szerkezete és élettana nagyon eltér az artériákétól [3].
Az aorta szelepes szklerózis és az érrendszeri érelmeszesedés összehasonlítása. +: tényező jelen van; ++: túlsúlyos tényező; -: tényező hiányzik; + -: az ellentmondásos tényező jelenléte. Ez a besorolás megkísérli a legjobban tükrözni a szakkiadványokban összegyűjtött adatokat, azonban önkényes marad.
Az aorta szelep szórólapjának vastagsága (nyilak) a magas zsír- és szénhidráttartalmú (hf/hc) étrendet tápláló vad törzsű egerekben (B) és a normál étrendet tápláló egerekben (AT). A hf/hc egerek levelei pozitív jelölést mutatnak a makrofágok (CD68 pozitív sejtek) és a hab sejtek (nyilak) esetébenAmerikai Kardiológiai Főiskola).
Patofiziológiai szempontból az SM több eleme elősegítheti az RA kialakulását és progresszióját (2. ábra). Először is, a HDL szint csökkenése (nagy sűrűségű lipoproteinek) -koleszterin, erős antioxidáns, valamint az LDL-részecskék jelenléte (alacsony sűrűségű lipoproteinek) kicsi és sűrű megkönnyítheti az LDL beszivárgását és oxidációját a szelep szórólapjaiban. Az oxidált LDL-ek viszont erősen aktiválják a gyulladást és a meszesedést. Ezenkívül a zsigeri zsírszövet fontos gyulladásos citokinek forrása, ideértve az interleukin-6-at és a tumor nekrózis faktor a (TNF-a) [9]. Így a hasi elhízás súlyosbíthatja a környezeti ingerekre és különösen az oxidált LDL-re adott gyulladásos választ. Az adipokinek, köztük az adiponektin, amely MS jelenlétében redukálódik, szintén szerepet játszhatnak a szelepbetegség progressziójában. Az adiponektin ugyanis növeli az inzulinérzékenységet, valamint antiaterogén és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik [10].
Néhány olyan mechanizmus bemutatása, amely megmagyarázhatja a metabolikus szindróma és az aorta szűkület közötti kapcsolatot. LDL-Ox: oxidált LDL; IFN-y: interferon y; TNF-α: tumor nekrózis faktor α.
A bioprotézisekre gyakorolt hatások
Ezenkívül a közelmúltban 217, AVR-n átesett betegből álló kohorszban bebizonyítottuk, hogy az SM a bioprotéziseknél is jelentős kockázati tényező a szövetdegeneráció szempontjából [11]. Valójában ebben a vizsgálatban azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a bioprotézisük hemodinamikai teljesítménye jelentősen romlott a követés során (3 ± 2 év), kb. Kétszer magasabb volt SM-ben szenvedő betegeknél (41%), mint azoknál, akik szabadok voltak az SM-től (25%). Ezek az eredmények annál is váratlanabbak, mivel a bioprotézisek előállításához használt sertés vagy szarvasmarha eredetű szöveteket glutáraldehiddel rögzítik, így a szelep sejtelemeit a beültetés előtt elpusztítják. Ennek eredményeként a bioprotézisek degenerációját egészen a közelmúltig tisztán passzív jelenségnek tekintették, amely a beültetett szövetek fizikai-kémiai tulajdonságaihoz kapcsolódik. Munkánk eredményei éppen ellenkezőleg, arra utalnak, hogy a biológiai jellegű aktív kóros folyamatok is hozzájárulhatnak a bioprotézisek romlásához. Ez új kezelési perspektívákat nyit meg, amelyeknek a bioprotézisek degenerációjának késleltetése vagy akár blokkolása lenne.
Azt is meg kell jegyezni, hogy az elmúlt években jelentős előrelépés történt a szelepbetegség genetikája terén [15–17]. Először is bebizonyosodott, hogy az RA-ra hajlamos aorta szelepes bicuspid szinte teljesen genetikailag meghatározott [18]. A vizsgálatok összefüggést is megállapítottak az RA és az apolipoprotein E, valamint a D-vitamin receptor polimorfizmusa között [15, 16]. A Notch1 mutációját olyan családban írták le, amelynek tagjai RA hordozói [17]. Ez a mutáció elősegítheti a fibroblasztok oszteoblasztos differenciálódását a szelepen belül. Ezek a megfigyelések minden bizonnyal elősegítik az RA kóros mechanizmusainak feltárását és ezáltal új kezelések kidolgozását.