Hírek és perspektívák a hepatitis C vírusfertőzés terápiájában
A hepatitis C vírusfertőzés terápiájának aktuális kérdései és perspektívái
Első közzététele: 2019. november 20
Szerkesztői csoport: MEDICHUB MÉDIA
KETTŐ: 10.26416/MED.132.6.2019.2661
Absztrakt
A hepatitis C vírus (HCV) fertőzés fontos közegészségügyi probléma a magas morbiditási és halálozási szint révén. Noha a vírust 30 évvel ezelőtt fedezték fel, a vírus felépítésében és patogenitásában elért haladás rendkívül hatékony kezelések kifejlesztését eredményezte. A kezelés egyetemes alkalmazásának jelenlegi akadályai miatt azonban további erőfeszítésekre van szükség annak elérése érdekében, hogy a WHO azt kívánja elérni, hogy 2030-ig felszámolják a HCV-fertőzést.
Összegzés
A hepatitis C vírus (HCV) fertőzés jelentős közegészségügyi probléma, a magas morbiditás és halálozás miatt. Bár a vírust 30 évvel ezelőtt fedezték fel, a vírus szerkezetének és patogenezisének fejlődése rendkívül hatékony kezelések kifejlesztéséhez vezetett. A kezelés egyetemes alkalmazásának jelenlegi akadályai miatt azonban további erőfeszítésekre van szükség annak érdekében, hogy a WHO 2030-ig felszámolja a HCV-fertőzést.
A hepatitis C vírus (HCV) fertőzés jelentős terhet jelent a közegészségügyre, a világ népességének körülbelül 1% -át érinti. Becslések szerint jelenleg körülbelül 71,1 millió ember fertőzött HCV-vel (1). 2016-ban a WHO becslése szerint a betegség 339 000 halálesetet okozott, ami a fertőzés evolúciós szövődményeinek (májcirrózis, hepatocelluláris karcinóma) következménye, és világszerte a májtranszplantáció fő javallata (2) .
A hepatitis C vírus 1989-es felfedezése után (3), az 1991 utáni első szűrővizsgálatok megjelenésével (4) a betegséget fontos közegészségügyi problémának ismerték el. 1991-ben az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) jóváhagyta az alfa-2b-interferon (Intron®) alkalmazását a HCV-fertőzések kezelésében. A ribavirin és az interferon kombinálásával 1998-ban (5) a tartós virológiai választ (SVR) szenvedő betegek száma nőtt a.
A 2001-es év a peginterferon alfa-2b-t (PegIntron), majd a peginterferon alfa 2-b-t (2002) követi, amely polietilénglikollal (PEG-IFN) kombinálva, hosszabb felezési idejű molekulával ritkább adagolást tesz lehetővé bontatlan forma. A pegilezett interferon alkalmazása körülbelül 40% -os SVR arányt eredményezett, és ribavirinnel kombinálva a terápiás válasz aránya 54-56% -ra nőtt (7). Az elvégzett vizsgálatokkal kiderült, hogy az SVR aránya nagyban függ az érintett vírus genotípustól, de a beteg bizonyos jellemzőitől is (különösen az IL28B gén polimorfizmusától) (8). Ezeket a kezeléseket 48 hétig alkalmazták, és számos mellékhatásuk volt, amelyek egyes esetekben a kezelésük leállításához vezethettek.
A vírus genetikájának és hatásmechanizmusainak megértésében elért eredmények miatt 2011-ben proteázinhibitorokat (boceprevir, telaprevir) vezettek be, amelyeket addig a szokásos kezeléshez adtak ("hármas terápia"), és amelyek javították a vírusok arányát. virológiai válasz 75-83% -ig (9.10). Az interferon és a ribavirin kumulatív mellékhatásai azonban korlátozták használatukat, és a közvetlen vírusellenes gyógyszerek megjelenésével 2014-ben és 2015-ben kivonták őket a piacról.
Közvetlen vírusellenes gyógyszerek (ADA-k)
2013-ban úgy ítélték meg, hogy az első gyógyszerek (szimeprevir és sofosbuvir) (11) valóban aktívak a betegség ellen. A következő években számos olyan gyógyszert hagytak jóvá, amelyek kombinációval 90% feletti SVR arányt sikerült elérniük, függetlenül a májbetegség stádiumától (2). Az elmúlt években a DAA-terápiák globálisan helyettesítették a kombinált PEG-IFN kezelést ribavirinnel (RBV), mint a krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek szokásos ellátási módját. Ezenkívül kevesebb mellékhatásuk van, rövidebb kezelési idők és betartásuk. javult a korábbi terápiához képest. Mivel a HCV-fertőzés globálisan jelentősen befolyásolja a betegeket, családtagjaikat és a közegészségügyi rendszereket, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) azt a célt tűzte ki célul, hogy 2030-ig megszüntesse a HCV-fertőzést. Ez a megközelítés a HCV-fertőzés 80% -os csökkentését vonja maga után. A HCV előfordulása és a halálozás 65% -os csökkenése (12). E célok elérésére irányuló stratégia részeként a WHO az ADA-terápiákat felvette az alapvető gyógyszerek listájának 2017. évi kiadásába (13). .
Az ADF fő osztályai
A krónikus hepatitis HCV-vel történő kezelésének két fő célja van: tartós virológiai válasz elérése, amelyet a HCV RNS kimutathatatlan vagy nem kvantifikálható szintjeként határoznak meg a kezelés befejezése után 12 héttel (14), valamint a krónikus hepatitis májcirrózissá, hepatocelluláris karcinómává (HCC) való progressziójának megakadályozása. ) vagy a betegség dekompenzációja, amely májtranszplantációhoz vezethet. A terápiás célpontok azonosítását követően számos olyan antivirális gyógyszer osztályt fejlesztettek ki, amelyek kombinációban alkalmazva képesek blokkolni a vírus replikációját.
Az ADA-k három fő osztályba sorolhatók, a cselekvés helyétől függően. Az első csoportba az NS3/4A inhibitorok tartoznak, amelyek közé tartozik a boceprevir, a telaprevir, a simeprevir, az asunaprevir, a grazoprevir és a ritonavirral fokozott paritaprevir. A második csoportba az NS5A inhibitorok tartoznak, amelyek közé tartoznak a daklatasvir, a ledipasvir, az ombitasvir, az elbasvir és a velpatasvir. A harmadik csoportba tartoznak az NS5B nukleotid inhibitorok (sofosbuvir) és a nem nukleozid polimeráz inhibitorok (dasabuvir). A jelenleg rendelkezésre álló 11 AAD gyógyszer (egyes molekulák vagy molekulák kombinációi) a krónikus HCV fertőzésben szenvedők többségének lehetőséget nyújtanak a gyógyulásra (15) .
Terápiás rendek megválasztása
A jelenlegi irányelvek (AASLD/ISA és EASL) (15, 17) már nem javasolják a betegek fontossági sorrendbe állítását a májfibrózis, az extrahepatikus megnyilvánulások vagy a kapcsolódó betegségek szerint. A terhes nők és a várható élettartam csökkenésével (az extrahepatikus patológiák miatt) szenvedő betegek kivételével a kezelést minden 12 évesnél idősebb, HCV-vel diagnosztizált személy számára fel kell ajánlani, a betegség stádiumától függetlenül. Hosszú távú kohorszos vizsgálatok kezeletlen betegeknél az F0-F1-ben szenvedőknél évente 0,5% -os, a F4-esekben pedig 7,9% -os progressziót mutattak a HCC-ben (19). Egy másik vizsgálatban a 15 éves túlélési arány statisztikailag szignifikánsan jobb volt az SVR-ben szenvedőknél (93%) azokhoz képest, akiknek sikertelen volt a kezelése (82%), vagy akik kezeletlenek maradtak (88%). %), függetlenül a májfibrózis stádiumától (20). Az ADA-kezeléshez a halálozás 32% -os csökkenése is társult a kezeletlen betegekhez képest (21), és az SVR-t kapó betegeknél a halálozás csökkenése két év alatt 79% volt az előrehaladott májbetegségben szenvedőknél. és 56% az alacsony súlyosságú formákban (22,23) .
A kezelési rendet a kezelőorvosnak több tényező alapján kell megválasztania:
naiv/tapasztalt kezelési állapot (korábbi PEG-IFN vagy DAA kezelés);
a májcirrózis jelenléte (kompenzált vagy nem);
ha a beteget májtranszplantálták;
ha a beteg veseelégtelenségben szenved.
Ugyanakkor mérlegelni kell az egyéb betegségek esetén alkalmazott gyógyszerekkel való kölcsönhatást. Vannak olyan helyek, amelyek segítik az orvosokat, hogy értékeljék az egyes vírusellenes gyógyszerek kölcsönhatásait közvetlenül a különféle gyógyszerekkel (pl. Https://www.hep-druginteractions.org/checker, a Liverpooli Egyetem fejlesztette ki). Vannak olyan gyógyszerek, amelyeknek az ADA-val történő együttadása tilos, mások óvatosságot igénylő lehetséges interakciókkal, mások pedig kockázat nélkül használhatók.
A DAA terápiák hatása a jelenlegi klinikai gyakorlatban
Bár a dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél az SVR aránya szignifikánsan alacsonyabb (76-84%) (24,25), ennek a gyógyszernek az alkalmazása a várt határokon túl is javítja a túlélési arányt. Így az Egyesült Királyságban közzétett jelentés megállapította, hogy a 2015-2017 közötti időszakban, az ADA bevezetése után, a súlyos májbetegségben szenvedő betegek halálozása 16% -kal csökkent. Ez a százalék sokkal magasabb volt, mint a WHO célja, hogy 2020-ig 10% -kal csökkentsék a halálozást (26) .
Az extrahepatikus megnyilvánulásokkal kapcsolatban az IFN-alapú kezelések során elvégzett vizsgálatok kimutatták, hogy az RVS a krioglobulinémiás vasculitis, a B-sejtes limfoproliferatív betegségek javulásával járt, és csökkentette az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség előfordulását (27). . Az ADA-terápiák bevezetése fontos hatást mutatott a krioglobulinémia (28), a B-sejtes limfóma (29) és a planáris zuzmó (30) megnyilvánulásainak enyhítésében vagy klinikai remissziójában. .
Jelentős problémák merülnek fel a B-vírussal (HBV) együtt fertőzött betegek kezelésében. Így B + C fertőzésben szenvedő betegeknél az SVR megszerzése AAD kezelést követően még okkult fertőzések esetén is aktiválhatja a HBV fertőzést. Ezért a hepatitis C kezelés megkezdése előtt kötelező felmérni a HBV jelenlétét. Jelenléte esetén, amelyet kimutatható HBV-DNS bizonyít a szérumban, párhuzamosan ajánlott megelőző anti-HBV kezelést kezdeni nukleozid/nukleotid analógokkal (entekavir, tenofovir) (17). Ezt a kezelést még 12 héttel a DAA kezelés befejezése után kell elvégezni.
A HIV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a gyorsított májfibrózis veszélye, ezért antivirális terápia javasolt a betegség stádiumától függetlenül. A klinikai vizsgálatok során az RVS aránya hasonló volt a nem HIV-fertőzött betegekéhez. Számos HCV és HIV antiretrovirális kezelés rendelkezésre állása lehetővé teszi, hogy minden HIV/HCV fertőzött beteg biztonságos és sikeres HCV kezelést kapjon. Ha mind a HIV, mind a HCV kezelése javallt, a kezelési rendet kell kiválasztani, figyelembe véve a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat és a kumulatív toxicitásokat. Ezenkívül a közös átvitel útja miatt a betegeket meg kell vizsgálni a HBV jelenléte és a fertőzésekkel szembeni immunitás (anti-HBs antitestek jelenléte) szempontjából. B vírus hiányában, de immunitás hiányában is a betegeket be kell oltani HBV ellen. Ha B vírus van jelen, az antiretrovirális terápiának két anti-HBV szert kell tartalmaznia a DAA terápia megkezdése előtt (31). .
Különös problémát jelent a DAA kezelése olyan személyeknél, akik iv. Noha egy olyan populációs csoportot képviseltek, amelynél nagy a fertőzés terjedésének kockázata, ezeket a betegeket kizárták a kezelésből az "IFN-korszakban". Jelenleg egyre több adat támasztja alá a kezelés megkezdését, az aktív drogfogyasztók körében is (12,32). Így a "kezelés mint megelőzés" fogalma a világ több országában megjelent, mert bebizonyosodott, hogy az újrafertőződések aránya alacsonyabb, mint a vírusfertőzés aránya. Például Izlandon 2016-ban elindítottak egy nemzeti programot (Treatment as Prevention for Hepatitis C), amely egyetemes hozzáférést biztosít a fertőzött betegek számára, és a vírus terjedésének jobb ellenőrzésére törekszik (33). A HCV-kezelés bonyolultsága ezeknél a betegeknél multidiszciplináris megközelítést igényel, amely orvosok, ápolók, szociális munkások és mentálhigiénés szakemberek csapatát igényli.
Az AAD-korszakban a HCV-kiesés célja reálisabb lett, mint valaha. Van azonban néhány fontos kihívás és kérdés, amelyekre nagyobb figyelmet kell fordítani a HCV kezelésében. A fertőzés globális felszámolásáról szóló WHO-irányelv szerint 2030-ig a betegek 90% -át kell diagnosztizálni, és 80% -ukat kezelni kell. Ennek a célnak az elérése érdekében legalább a jelenlegi akadályokat le kell győzni: a hatékony szűrés nehézségeit a veszélyeztetett embereknél, minden esetben fel kell mérni a viremia vagy a májfibrózis szintjét, a kezelési akadályokat a kezeléssel szemben nagyobb rezisztenciájú genotípusok esetében., a nehezen kezelhető populációs alcsoportok (nem biztosított betegek, társfertőzött betegek, májtranszplantáció, iv. drogfogyasztók stb.), a jelenlegi kezelések továbbra is magas költségei.
Az ideális kezelés az összes vírustörzs ellen aktív pangenotípusos gyógyszer alkalmazása lenne. Sajnos ezek a készítmények még mindig drágák, és különösen az ADA-val szemben bizonyítottan rezisztens betegek számára vannak fenntartva ("mentési" kezelések). A bizonyítottan ADA-rezisztenciával rendelkező betegeket azonnal kezelni kell, hogy megakadályozzák a rezisztens mutánsok terjedését. Ezen túlmenően szükségesnek tartják új vírusellenes terápiák kidolgozását a jövőben felmerülő rezisztenciagátak leküzdésére, mivel a vírus genetikai variabilitása ismert.
A hepatitis C vírus elleni vakcinák kifejlesztése a leglogikusabb megközelítés, és továbbra is közegészségügyi prioritás. Hatékony oltás nélkül nem valószínű, hogy a DAA önmagában alkalmazza a HCV eliminációt. Sajnos eddig nem fejlesztettek ki hatékony oltást. Egy új megközelítéssel azonban jelenleg két olyan vakcina kifejlesztését kísérlik meg, amelyek a T-limfociták (CD4 és CD8) specifikus stimulálásával elérik a fertőzött hepatociták eliminációját és specifikus antitestek megjelenését (37). Ezeket az oltóanyagokat különösen a veszélyeztetett emberek számára szánják, akik ugyan képesek SVR-t kapni specifikus kezeléssel, de fennáll a veszélye annak, hogy újrafertőződnek és átterjednek a betegségre. Ezenkívül a vakcina nagyon hatékony lenne olyan embereknél, akik nem fertőzöttek, de akiket a gyógyszeres ellenjavallatok miatt nem lehetett AAD-terápiával kezelni.
Összeférhetetlenség: A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.