Hormonterápia az emlőrák hatékonyságában és káros mellékhatásaiban - Swiss Medical Review
összefoglaló
A hormonterápia továbbra is kulcsfontosságú elem a hormonfüggő emlőrák terápiás megközelítésében. Adjuváns helyzetben az ötéves hormonterápia jelentősen csökkentheti a relapszus és a halálozási arányt. A tamoxifen a választott gyógyszer a premenopauzás nőknél, míg az aromatáz inhibitorokat egyre inkább a posztmenopauzás nőknél alkalmazzák. A hormonterápia számos mellékhatással járhat, amelyek időnként jelentősen befolyásolhatják a betegek életminőségét, és a kezelés korai leállításához vezethetnek. A káros hatások felismerése és megfelelő kezelése ezért elengedhetetlen a jó terápiás betartás fenntartásához.
Bevezetés
Évente több mint 5200 új eset és több mint 1300 haláleset (25%) mellett az emlőrák a leggyakoribb rák, és továbbra is a nők legfőbb oka Svájcban a nőknél (www.nicer.org). Az emlőrák túlnyomó többsége, 70-75%, expresszálja az ösztrogén (ER) és/vagy a progeszteron (PR) hormonreceptorait. Egy másik, körülbelül 15% -os emlőrák-alcsoportban expresszálódik a transzmembrán humán epidermális növekedési faktor-2 receptor (HER2), amelynek körülbelül fele hormonreceptorokat is expresszál. 1 Végül a mellráknak van egy harmadik altípusa, amelyet tripla negatívnak neveznek, és amelyet a hormonreceptorok expressziójának hiánya és a HER2 túlzott expressziójának hiánya határoz meg. Ebben a cikkben csak a hormonérzékeny emlőrákról, az ösztrogén és/vagy progeszteron receptorokat expresszáló többségi csoportról fogunk beszélni.
Az ösztrogén a fő hormon, amely szerepet játszik a hormonérzékeny emlőrák kialakulásában és kiújulásában; Beatson már 1896-ban leírta az emlőrák regresszióját az oophorectomia után. 2 Az ösztrogénhiány azóta a terápiás megközelítés egyik eleme. A tamoxifen megjelenése előtt az 1970-es években a rendelkezésre álló hormonterápia magában foglalta a petefészek működésének elnyomását (műtéttel vagy sugárterápiával) premenopauzás nőknél, progesztineket, androgéneket, és nagy ösztrogén dózisokat a posztmenopauzás nőknél.
Az antihormonális kezelést megelőzésre, adjuváns terápiaként alkalmazzák a visszaesés megelőzésére, vagy áttétes helyzetben palliatív célokra. Az adjuváns terápiában mindezidáig öt év adjuváns hormonterápiára vonatkoztak a hormonérzékeny emlőrák. A kezelés csökkenti az ipsilaterális emlő relapszus kockázatát, a kontralaterális emlőrák kialakulását és a távoli metasztatizáció kockázatát. Ezek az ajánlások kiterjesztéssé válnak. Valójában az MA-17 vizsgálat, amely ötéves tamoxifen után öt év aromatáz-gátlót értékelt, és az ATLAS-tanulmány, amely öt év helyett tíz év tamoxifent értékelt, a késői kiújulás és a mortalitás kockázatának jelentős csökkenését mutatja, legalábbis egyes alcsoportokban. 3,4 A hormonterápia öt éven túli meghosszabbításával kapcsolatos egyéb vizsgálatok folyamatban vannak, és az elkövetkező években lehetővé teszik a betegek kedvezményezettjeinek jobb meghatározását.
A hormonterápia tehát olyan terápiás mód, amely nagy szerepet játszik a betegek prognózisában. Mellékhatásainak jobb ellenőrzése javíthatja az életminőséget, a megfelelést és ezáltal a hatékonyságot. Jelen áttekintés célja a leggyakrabban használt molekulák és azok fő mellékhatásainak megvitatása, amelyekkel az alapellátás orvosai a mindennapi gyakorlat során szembesülhetnek.
Tamoxifen
A tamoxifen egy szelektív ösztrogén receptor modulátor (SERM), amely kompetitív ösztrogén antagonizmus révén gátolja a daganatsejtek növekedését (1. ábra). Az emlőrák kezelésében fejlesztették ki az 1970-es években. Ez volt az első elérhető antiösztrogén, és közel 30 évig az aranystandard volt az aromatáz inhibitorok megjelenéséig. Az ötéves adjuváns tamoxifen terápia hatására vonatkozó nagy metaanalízis azt mutatta, hogy a 15 éves relapszus arány 39% -kal (46,2% vs. 33%) és az emlőrákhoz kapcsolódó mortalitás csökkent. 30% (33,1% vs. 23,9%). 5.
A tamoxifen endoxifenné metabolizálódik, amelyet fő aktív metabolitjának tekintenek, többek között a citokróm p450 típusú CYP2D6 által. A CYP2D6 inhibitorok, például bizonyos szelektív szerotonin újrafelvétel inhibitorok (SSRI-k), ezért potenciálisan csökkenthetik a tamoxifen hatékonyságát. Ha SSRI-t alkalmaznak tamoxifen-kezelésben részesülő betegekben, akkor előnyben kell részesíteni a venlafaxint, amelynek minimális gátló hatása van. 6.7
Aromatáz inhibitorok
A harmadik generációs aromatáz (AI) inhibitorokat az 1990-es évek óta alkalmazzák az emlőrák kezelésében.8 Az emlőrák kezelésében kétféle AI létezik: az irreverzibilis szteroid inhibitor (exemesztán) és a reverzibilis nem szteroid inhibitorok (letrozol és anasztrozol). (Asztal 1). A három molekula hatékonyságában és toxicitási profiljában egyenértékűnek tekinthető. Az AI-k gátolják a mellékvese androgének ösztrogénné történő átalakulását a perifériás szövetekben és a tumorsejtekben (1. ábra), ami posztmenopauzás nőknél a keringő ösztrogénszint drasztikus csökkenését eredményezi. Az AI-k nem jelennek meg monoterápiaként premenopauzás nőknél, ahol nem gátolják az erős petefészek-termelést. Posztmenopauzában szenvedő betegeknél az AI-k számos nagy, randomizált vizsgálat nyomán váltak szabványossá, amelyek előnyöket mutattak kiújulás-mentes túlélés, vagy akár teljes túlélés szempontjából, önmagában a tamoxifennel összehasonlítva. A leghatékonyabb lehetőségek ötéves IA vagy szekvenciális kezelés, két-három év tamoxifen, majd IA (vagy fordítva) követése, összesen öt évig. 9.
Anyagok és dózisok mellrák adjuváns hormonterápiájában
Mellékhatások
Hormonérzékeny emlőrákban az adjuváns antihormonális kezelés túlélési előnye tagadhatatlan, de a menopauza tüneteihez hasonló mellékhatásai néha fogyatékosságot okozhatnak és befolyásolhatják egyes betegek életminőségét. A kezelés megfelelő betartásának fenntartása érdekében elengedhetetlen, hogy a betegeket megfelelően tájékoztassák és rendszeresen ellenőrizzék, hogy észleljék ezeket a mellékhatásokat és megpróbálják ezeket csökkenteni.