Imidazolin receptor ligandumok - új farmakológiai szerek, neuroprotektív potenciállal

Imidazolin receptor ligandumok - új farmakológiai szerek neuroprotektív hatással

Első közzététele: 2016. március 2

Szerkesztői csoport: MEDICHUB MÉDIA

Absztrakt

Először 1984-ben azonosították, az imidazolin receptorok nagy affinitású kötőhelyek az imidazolin vegyületekhez, aktivációjuk farmakológiai hatásokat vált ki, amelyek még nem fedezhetők fel. Négy imidazolin receptor altípust azonosítottak: I1, I2, I3 és nem-I1, nem-I2 receptorokat. Irodalmi adatok azt mutatják, hogy az imidazolin receptorok szerepet játszanak az emberi test több fiziológiai és fiziopatológiai folyamatában, például: a sejtek szaporodása és adhéziója, a zsírszövet képződésének és táplálkozási viselkedésének szabályozása, neuroprotekció, gyulladás, alkalmazkodás és a stresszre adott reakció, pszichiátriai állapotok (depresszió, epilepszia). Az azonosított imidazolin ligandumok közül a legtöbbet az agmatin, az arginin metabolizmusát és az argináz metabolikus útját zavaró neuromediator jelenti. A neuromodulátor és a neuroprotektor tulajdonságai mellett az agmatin bizonyítottan hatékony depresszióban, szorongásban, iszkémiában, fájdalomban, morfin-függőségben, memórianövelésben, Parkinson-kórban és Alzheimer-kórban, epilepsziában és az agyi traumával összefüggő egyéb állapotokban is. A klinikai adatok bebizonyították az agmatin mint új farmakológiai szer potenciálját a neurológiai és neurodegeneratív betegségek kezelésében.

Összegzés

Az 1984-ben azonosított imidazolin receptorok az imidazolin szerkezetű vegyületek nagy affinitású kötődési helyei, aktivációjuk szimpatikus gátló hatást, neuroprotektív hatásokat és közvetítő nociceptív érzékenységet, inzulininotróp aktivitást és antidepresszáns hatást vált ki (1,2). Az imidazolin receptorok négy altípusát azonosították eddig:

I1 amely a vérnyomás csökkentésével közvetíti az imidazolin-származékok szimpatikus gátló hatását (3) .

I2 amely modulálja a központi monoaminok szintjét és aktiválja a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyt, antidepresszáns potenciállal rendelkezik, az I2a (amiloridra érzékeny) és az I2b altípus (amiloridra érzéketlen).

I3 amely szabályozza az inzulin szekrécióját a hasnyálmirigy Langerhans béta sejtjeiben.

Nem I1, nem I2 imidazolin receptorok (4) .

Ismeretes, hogy az imidazolin receptorok mind központilag, mind periférián helyezkednek el, beavatkoznak a különféle fiziológiai és patofiziológiai folyamatok közvetítésébe, de amelyeknek hatásmechanizmusa még nincs teljesen tisztázva.

Imidazolin receptorok I1 találhatók:

a kéreg szintjén az oldalsó retikuláris magban, harántcsíkolt, palidum, hipotalamusz, locus ceruleus;
a periférián: a vesékben (proximális tubulusok), a mellékvese, a hasnyálmirigy, a vérlemezkék kromaffin sejtjeiben (5) .

Imidazolin receptorok I2 találhatók:

sejten belüli, túlnyomórészt a mitokondriális membránban;
központi: az ívelt magban, a paraventricularis magban, a frontális kéregben, a hippocampusban, a raffia magokban, a tobozmirigyben;
a periférián: szívben, vesében, prosztatában, májban, placentában, zsírsejtekben, húgycsőben, endothel sejtekben és harántcsíkolt izmokban .

Imidazolin receptorok I3 főleg a Langerhans béta hasnyálmirigy sejtjeiben találhatók.

Különböző kutatócsoportok cikkei rámutattak az imidazolin receptorok többféle szerepére a test különböző fiziológiai és patofiziológiai folyamataiban:

a sejtek proliferációjában és tapadásában;
a zsírszövet kialakulásának és az étkezési magatartás szabályozásának;
idegvédelemben (6);
gyulladásos folyamatokban;
beavatkozik a neoplasztikus transzformációs folyamatokba;
a reakció és a stresszhez való alkalmazkodás folyamataiban;
kábítószer-függőség és absztinencia szindróma esetén;
a görcsök előfordulásáért felelős patogén utakban;
mentális betegségben (depresszió, epilepszia) (7) .

A mai napig 4 imidazolin receptor endogén ligandumát azonosították, amelyek közül a legismertebb és tanulmányozott az agmatin (4-amino-butil-guanidin). A másik három agonista a harman és harmalan (kétféle béta-karbolin) és a robotid (imidazol-ecetsav-származék) (1. táblázat).

Az agmatin egy neurotranszmitter, amely kölcsönhatásba lép az arginin anyagcseréjével és az arginázt érintő anyagcsere útjával (4). Fontos szerepe a túlzott glutamát nemkívánatos hatásainak megakadályozása, amelyek szintén megnyilvánulnak gyulladáscsökkentő hatások, jótékony hatással, különösen krónikus fájdalomban (8). Az irodalomból származó adatok azt mutatják, hogy az agmatin beavatkozik a szervezet különböző kóros fiziológiai folyamatainak közvetítésébe, ami nagy terápiás potenciált ad. Ez a hatásos neurotranszmitter szerepet játszik a stresszválasz, fájdalomcsillapítás, kábítószer-függőség és megvonási szindróma, rohammoduláció és neuroprotekció közvetítésében (9) .

Neuromoduláló és neuroprotektív tulajdonságainak bizonyítékaival együtt számos preklinikai tanulmány mutatja be az exogén agmatin alkalmazásának depresszióra, szorongásra, hipoxiás ischaemiára, fájdalomra, morfin-toleranciára, memóriára, Parkinson-kórra, Alzheimer-kórra, epilepsziára és érzelmekre gyakorolt jótékony hatásait. traumás agysérülés (10). Mindezek az agmatin új farmakológiai szerként rejlő potenciáljának érvei a különböző neurológiai és neurodegeneratív betegségek kezelésében (1) .

Különböző kísérleti tanulmányok azt mutatják, hogy az imidazolin, az adrenerg, a dopaminerg, a glutamaterg és az opioid rendszerek között több kapcsolat létezik, amely megmagyarázhatja a különböző anyagok hatását az imidazolin receptorokra az idegsejtek károsodásáért, a kognitív károsodásért felelős patogén utakon, viselkedési rendellenességek és motoros aktivitás változásai (11). Az irodalomban eddig közölt eredmények kevések, és a legtöbb esetben ellentmondásosak.

Kutatásokról számoltak be más imidazolin agonistákkal kapcsolatban, de csak kevesen hatnak szelektíven az imidazolin receptorokra. Néhány erős imidazolin-antagonista is ismert, de még mindig klinikai vizsgálatokban vannak, és alkalmazásuk még nem valósult meg a terápiában. Elektrofiziológiai vizsgálatok az agy különböző területein laboratóriumi állatokban az agyi elváltozások kísérleti modelljein kimutatták az agmatin neuroprotektív hatásait.

Az agmatin neuroprotektív potenciálját az egerekben 1-metil-4-fenil-tetrahidropiridin (MPTP) által kiváltott Parkinson-kór kísérleti modelljében értékelték, a következő hatásokkal:

az agmatin beadása gyengíti a sejtek dopaminveszteségét a substantia nigrából, és az ismételt kezelés javítja az MPTP által rontott rövid távú memóriát idős egereknél;
Az agmatin viselkedési előnyei az MPTP által kiváltott csökkent hippokampus glutamátfelvétel csökkenésével járnak. Ez arra utal, hogy az agmatin neuroprotektív hatásainak lehetséges mechanizmusa az MPTP neurotoxicitására magában foglalja a glutamát újrafelvételének modulációját, amely az extracelluláris glutamát szintjének csökkentéséért felelős fő mechanizmus, ezáltal csökkentve annak neurotoxicitását (10). .

Ismeretes, hogy a Parkinson-kór és a skizofrénia megváltozott térbeli memóriája számos tényezőnek tulajdonítható, beleértve a glutamát hipofunkcióját és a csökkent hippokampus térfogatát (12) .

Az irodalom adatai azt mutatják, hogy az NMDA receptor antagonisták (fenciklidin vagy MK801 kódnevű vegyület) beadását kísérleti modellekben olyan károsodott kognitív funkciók előállítására használták, amelyek számos rendellenességet reprodukálnak, amelyek a központi idegrendszer egyes degeneratív betegségeit kísérik. (13) A következő hatásokat találták:

A klonidin vagy guanfacin (a 2. preferenciális agonistája) beadása megakadályozza a fenciklidin által előidézett viselkedési hatások egy részét, ami arra utal, hogy a monoaminerg rendszer a kognitív károsodás számos aspektusát közvetíti. A klonidin és a guanfacin befolyásolja a fenciklidin által kiváltott vizuális figyelmet és a térbeli memóriahiányokat a lateralizált reakcióidő-vizsgálatban patkányokban (14);
alacsony dózisokban a klonidin javítja az objektum kiválasztásának pontosságát és megakadályozza a fenciklidin által okozott teljesítményhiányt;
nagy dózisok esetén a válaszidő csökken, és maga a választási pontosság hiányát okozza.

Ezek az adatok azt mutatják, hogy a klonidin-kezelés enyhítheti a figyelemhiányt és a fenciklidin által kiváltott munkamemóriát, valószínűleg megakadályozva ennek a pszichotomimetikus gyógyszernek néhány neurokémiai és anatómiai hatását (13); az atipamezol, egy szelektív 2-adrenerg antagonista, önmagában nem befolyásolja a térbeli munkamemóriát, de drámai módon súlyosbítja a fenciklidin által kiváltott munkamemória-hiányt.

Ezek az adatok azzal érvelnek, hogy 2 adrenerg receptor tonikusan gátolja a működő térbeli memóriahiányokat, ami fontos szerepet játszik az NMDA receptor hipofunkcióval járó kognitív deficitekben (14); A klonidin, a 2 adrenerg receptor és az imidazolin I1 receptor nem specifikus agonistája, javítja a fenciklidin és az MK801 által termelt hiányt, megkönnyítve ezzel a patkányok térbeli memóriáját és a radiális kar labirintus tesztet. Ugyanakkor a klonidin nem változtatja meg az NMDA által kísérletileg kiváltott dorzális hippokampusz excitotoxikus elváltozásainak kognitív deficitjét (13). .

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a klonidin javítja a glutamát hipofunkciója által okozott memóriazavarokat, de nem a hippokampus károsodása miatt, ami arra utal, hogy a memóriazavarok kialakulásában minden bizonnyal több mechanizmus is szerepet játszik.

Az agmatin memóriazavarokban kifejtett, az Alzheimer-kórban előidézettekhez hasonló hatásait értékelték, ahol a béta-amiloid fragmens A b 2 25-35 (a béta-amiloid A b 1-42 neurotoxikus komponense) kulcsszerepet játszik ennek a degeneratív rendellenességnek a kialakulásában. (rágcsálók kognitív deficitjét okozza).

Tanulmányok kimutatták, hogy az agmatin jelentősen csökkenti a béta-amiloid A b 2 25-35 fragmens által kiváltott térbeli tanulás és memória változásait különböző viselkedési mintákon, úgymint: úszási teszt, radiális kar labirintus teszt, tárgyfelismerési teszt (15) .

Kimutatták, hogy az agmatin megakadályozza a lipopoliszacharidok által kiváltott térbeli memória romlását a patkány úszási tesztjén. Ezenkívül az agmatin csökkenti a lipopoliszacharidok által generált kaszpáz-3 aktiválódását a hippocampusban (amelyet a neuronális apoptózis mutatójának tekintenek), ami neuroprotektív hatásaira utal (16) .

A moxonidin (2 adrenerg receptor és imidazolin I1 receptor agonista) szerepe a kognitív funkcióban azoknál a patkányoknál, akiknek kísérleti Huntington-kórja 3-nitropropionsavval (3-NPA) indukálódott a Morris úszási tesztben és az emelt plusz labirintus tesztben.

A 3-NPA beadása degeneratív agykárosodást okoz progresszív motoros diszfunkcióval, csökkent befogóerővel, érzelmi zavarokkal, súlyvesztéssel, szorongással, tanulási és memóriazavarokkal (17). Emellett fokozta az agyi acetilkolinészteráz aktivitást, növelte az oxidatív stresszt és a mitokondriális enzim komplex károsodását (I, II, IV). A moxonidin-kezelés gyengítette az állat súlyának, a motoros aktivitás, a kötődés, a szorongás, a tanulás zavara, a memória és a biokémiai rendellenességeket. Ez arra utal, hogy az I1 receptor aktivitását moduláló anyagok potenciális farmakológiai ágensek lehetnek a degeneratív agyi rendellenességek kezelésében (17). .

Más tanulmányok célja az imidazolin receptorok degeneratív rendellenességekben és kognitív funkciókban való részvételének értékelése volt a szubakut agyi ischaemia során, a kísérleti modellen, amelyet egereken a carotis artériák állandó ligálásával hajtottak végre. A kísérletileg kiváltott szubakut agyi iszkémia a laboratóriumi állatok tanulási képességének és memóriájának jelentős csökkenését eredményezte a Morris úszási teszten (16,18) .

A krónikus agyi hypoperfúzió kognitív károsodást okozhat, de a kórokozó mechanizmusok nincsenek teljesen tisztázva. Az agy változásának mértékét az infarktus százalékos meghatározásával (számítógépes tomográfiai vizsgálattal) értékeltük, az agyban az infarktus területeinek növekedését tapasztaltuk.

A klonidinnel végzett szubakut kezelés (7 napig) jelentős hatással van az oxidatív stressz paramétereire, a szuperoxidiszmutáz, a kataláz, a glutation csökkenését okozza, párhuzamosan az agyi malondialdehid és az acetilkolinészteráz növekedésével (16,17) .

A moxonidin vagy klonidin beadása jelentősen gyengítette a memória és a tanulási hiányokat, csökkentette az agy károsodását, csökkentette az oxidatív stresszt és a központi kolinészteráz aktivitást. Az eredmények arra utalnak, hogy ezek az anyagok kedvező szerepet játszanak, amelyek stimulálják az imidazolin receptorokat a szubakut agyi iszkémia által kiváltott vaszkuláris demenciában (16) .

Megvizsgálták az agmatin neuroprotektív hatását a medialis prefrontális kéreg és a hippocampus morfológiai változásaira, amelyet patkányok ismételt stressz okoztak. Kimutatták, hogy ismételt stressz körülményei között az agy morfológiai változásai a HPLC-vel (nagy teljesítményű folyadékkromatográfia) mért csökkent endogén agmatinszinttel és a prefrontális kéregben, a hippokampuszban, a striatumban és a hipotalamuszban megnövekedett arginin-dekarboxilázzal járnak. (19) .

Az agmatin exogén beadása csökkenti az agy morfológiai változásait, ami neuroprotektív hatásokra utal az agy strukturális változásai ellen patkányokban ismételt stressz körülmények között (19). Más vizsgálatok kimutatták, hogy a hipoxiás ischaemia után a patkánykölykök agyában magas az agmatin szintje. Az agmatin ugyanolyan növekedését figyelték meg a kéregben, a hippocampusban, a hipotalamuszban és a plazmában, hosszan tartó stressz esetén patkányokban, hidegen tartva őket, és neuroprotektív válaszként magyarázták (20). .

Összefoglalva, az agmatin és más, az imidazolin útjait zavaró anyagok neuroprotektív folyamatok modulálásában betöltött szerepének vizsgálata kulcsfontosságú elem a neuronális változások és a központi idegrendszer különféle funkcióinak zavarai patofiziológiai mechanizmusainak megfejtésében, valamint kiindulópont a azonosítás azonosításához. neuroprotektív potenciállal rendelkező új aktív farmakológiai szerek.