Immunitás és gyulladás érelmeszesedésben
Dennis Wolf
1 I. kardiológiai és angiológiai tanszék, Freiburgi Egyetem Szívközpont, Németország
2 Orvostudományi Kar, Freiburgi Egyetem, Németország
Klaus Ley
3 Gyulladásbiológiai osztály, La Jolla Immunológiai Intézet, Kalifornia
4 Biomérnöki Tanszék, Kalifornia Egyetem, San Diego, La Jolla
Absztrakt
Most elsöprő kísérleti és klinikai bizonyíték van arra, hogy az érelmeszesedés krónikus gyulladásos betegség. A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok, fejlett in vivo képalkotó technikák, transzgénikus vonalkövető egerek és klinikai intervenciós vizsgálatok tanulságai azt mutatták, hogy a veleszületett és az adaptív immunmechanizmusok egyaránt felgyorsíthatják vagy megfékezhetik az érelmeszesedést. Itt összefoglaljuk és megvitatjuk az érelmeszesedés patogenezisét, az adaptív immunitásra összpontosítva. Megbeszéljük az állatmodellek néhány korlátozását és azoknak a modelleknek a szükségességét, amelyek úgy vannak kialakítva, hogy jobban áttérjenek az emberi érelmeszesedésre, és végső soron előrehaladást érjenek el a megelőzésben és a kezelésben.
Összegzés
Szilárd kísérleti és klinikai bizonyítékok mutatják, hogy az érelmeszesedés krónikus gyulladásos betegség. A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok (GWAS), képalkotó tesztek, transzgenikus egérmodellek és klinikai beavatkozási vizsgálatok azt mutatják, hogy a veleszületett és az adaptív immunrendszer egyaránt felgyorsíthatja vagy lelassíthatja az érelmeszesedést. Ebben a cikkben összefoglaljuk az arteriosclerosis patogenezisét, és kitérünk különösen az adaptív immunrendszer szerepére. Kiemeljük az állatmodellek néhány korlátját, és hangsúlyozzuk annak szükségességét, hogy olyan modelleket dolgozzunk ki, amelyek eredményei jobban átkerülhetnek az emberekre, és végül az érelmeszesedés megelőzésének és kezelésének fejlődéséhez vezethetnek.
Az LDL felhalmozódása kiváltja az érfal gyulladását
Az autoimmun válasz arteriosclerosisban
A T-sejtek aktiválása az arteriosclerosis jellemzője. V: Western diétával (WD) táplálva az ateroszklerózis kockázatának kitett apo -/- egerekből származó CD4 + T segítő sejtek jelentős immunmemóriát építenek fel, a T-sejtek több mint felén a CD62L - CD44 + markerek jelennek meg a T- Effektor memóriasejtek (TEM) és CD62L + CD44 + expresszálása központi memóriasejtekhez (TCM) összehasonlítva a vad típusú atherosclerosis-mentes (WT) egerekkel. B: A fokozott T-limfocita aktiváció mellett az aortát és az aorta feletti artériákat (nyaki gerinc, hónalji nyirokcsomók) elvezető nyirokcsomók nagymértékben megnő. Apoe: apolipoprotein E.
LDL: autoantigén a plakkban
Helper T-limfocita-függő immunitás érelmeszesedésben
T-sejt polarizáció atherosclerosisban. A naiv T helper sejtek (TH) a plakkban effektor T limfocitákká differenciálódnak, miután az ApoB (apolipoprotein B) antigén peptidjeit antigént bemutató sejtek (APC) mutatják be. Az APC felveszi (oxidált) LDL-koleszterin részecskéket, feldolgozza és bemutatja az ApoB peptidjeit az MHC-n (fő hisztokompatibilitási komplex) -II. A T-sejt felismeri ezt a komplexet egy specifikus T-sejt-receptoron (TCR) keresztül. Ezt a folyamatot a kostimulációs ligandumok kötése szabályozza a T-sejtek megfelelő receptoraihoz. Az APC által felszabadított kostimulációs szignálok és citokinek révén a T-sejtek transzkripciós faktorokat fejeznek ki (a sejtekben jelölve), amelyek különböző TH-típusokba terelik a differenciálódást. Ezek olyan specifikus citokineket expresszálnak, amelyek akár ateroprotektív, akár proaterogén hatást fejthetnek ki. Az arteriosclerosis jelentősége továbbra is ellentmondásos néhány TH fenotípus esetében. IL: interleukin; TGF: átalakító növekedési faktor
A többi T limfocita részhalmaz szerepe kevésbé ismert. Az MHC-I-függő citotoxikus CD8 T-limfociták hozzájárulhatnak a plakk gyulladásához és a nekrotikus mag növekedéséhez (93, 94), de ezeknek a CD8-limfocitáknak az antigén-specifitását még nem vizsgálták (95). A természetes gyilkos limfociták (NK) befolyásolhatják az antigénspecifikus T-limfociták immunitását és közvetlenül elpusztíthatják a fertőzött vagy tumorsejteket. Az NK sejtek alacsony koncentrációban fordulnak elő a lepedékben, és hatással lehetnek az arteriosclerosisra (96). Korábbi tanulmányokkal ellentétben a legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a természetes gyilkos limfociták nem befolyásolják az arterioszklerózist (97–100). Ezenkívül a CD1d-függő természetes gyilkos T-limfociták (NKT) felismerhetik a glikolipid antigéneket. Egyes NKT alcsoportok súlyosbíthatják az érelmeszesedést, de az érelmeszesedéssel kapcsolatos glikolipidek, amelyekre ezek az NKT limfociták reagálnak, nem ismertek (101-103).
Az ApoB-specifikus autoreaktív helper T limfociták működése
A Treg Shift hipotézis: Hogyan válik a protektív válasz patogén reakcióvá
A védő szabályozó T-limfociták (Treg) csökkenése az arteriosclerosis során. V: A betegség során a Treg által uralt antigén-specifikus T-sejtek készletét feltehetően proatherogén funkciójú effektor T-sejtek (Teff) borítják el. B: Az idő múlásával a Tregs, amelyek a meghatározó FoxP3 transzkripciós faktort expresszálják, alternatív T-helper sejt (TH) transzkripciós faktorokat kezdenek kifejezni, mint például RORγ-T (TH17), Bcl-6 (TFH) vagy T-bet (TH1). A FoxP3 vagy együtt expresszálódik, vagy eltűnik. Ezt a változást a FoxP3 alacsony expressziójú vagy FoxP3 negatív exTreg-ekben valószínűleg a T-sejt antigénspecifitása, az ateroszklerotikus plakkban lévő citokin-környezet vagy a T-sejt intracelluláris koleszterinnel való megterhelése okozhatja. C: Ezek a megfigyelések az alapja annak a koncepciónak, hogy a protektív immunitást egyre nagyobb mértékben pótolják egy arteriosclerotikus válasz.
A B-limfociták súlyosbíthatják vagy javíthatják az arterioszklerózist
B1 limfociták
A B1 limfociták jelentik az első védelmi vonalat a közönséges kórokozók ellen, egerekben a felületi fenotípusuk CD11b + CD43 + CD23 - B220 alacsony CD19 +. A felületi markerek és a lokalizáció alapján tovább oszthatók B1a és B1b kategóriákra (127). A legtöbb B1 limfocita a peritoneális üregben található. Kevés CD11b + B220 - CD19 + B1-szerű limfocita található az arterioszklerotikus plakkokban, amelyek az arteriosclerosis fokozódásával csökkennek (24). A B1 limfociták IgM-t választanak ki, amely közvetlenül a genomi csíra DNS-ből származik (nincs átrendeződve). A B1 limfocitákból származó IgM kötődik a Streptococcus pneumoniae baktériumfalában található foszfokolin csoportokhoz. Ugyanazok az IgM-klónok kötődnek az oxigénspecifikus epitópokhoz az LDL-ben és az apoptotikus sejteken (128-130). Ilyen oxidációs epitópok keletkeznek a lépben steril gyulladás esetén is (131). Kardiovaszkuláris betegségek esetén az LDL vagy ApoB oxidációs epitópjait felismerő IgM szintje fordítottan korrelál az arteriosclerosis és annak szövődményeivel (132–138). Az oxLDL elleni IgM gátolja a felvételét a makrofágokban, amelynek gyulladáscsökkentő hatása van (139, 140). Számos tanulmány a funkció erősítéséről és elvesztéséről kimutatta, hogy a B1 limfociták védenek az arteriosclerosis ellen (141–145).
B2 limfociták
Az IgG antitesteket a plazmasejtek választják ki, amelyek a B-limfocitákból érlelődnek a csíraközpontokban a TFH limfociták segítségével, és az alacsony affinitású IgM-ről a nagy affinitású IgG antitest termelésre váltanak (156). A natív és oxidált LDL elleni IgG antitest titerek pozitívan korrelálnak az arteriosclerosismal egerekben és emberekben (133, 147–149). A B2 limfociták gátlása véd az arteriosclerosis ellen (150–152), míg a plazma sejtek gátlása az arteriosclerosis kialakulását segíti elő (153). Az IgG antitestek közvetlen működése az érelmeszesedésben ellentmondásos: az ApoB elleni IgG súlyosbíthatja az érelmeszesedést (154), vagy megvédhet az érelmeszesedés ellen (155, 156). A II. Fázisú GLACIER klinikai vizsgálatban (az oxidált LDL és az aktivált makrofágok gátlása rekombináns antitest hatására) a résztvevőknek monoklonális IgG antitestet adtak be humán ApoB peptiddel szemben; ez nem mutatta a várt érelmeszesedést gátló hatást (157). A vizsgálat a pozitron emissziós tomográfián alapult, a klinikai kardiovaszkuláris végpontok helyett 8F-fluorodeoxi-glükózzal, mint plakk gyulladásának biomarkereként. Ez, a rövid, 85 napos megfigyelési időszak és a résztvevők csekély száma hozzájárulhatott a vizsgálat kudarcához.
Az érelmeszesedés elleni oltás klinikai felhasználásra kifejleszthető?
Az állatmodell korlátai
Klinikai szempontok
Következtetések
haladás
Ezt a munkát a német kutatási alapítvány D. Wolf támogatásával támogatta (DFG WO1994/1). K. Leyt a Nemzeti Szív-, Tüdő- és Vérintézet HL115232, HL88093 és HL121697 támogatásával támogatták.