Inhalálható glükokortikoidok bronchiális asztma kezelésére

A klinikai használat alapfogalmai és jelentése

Claus Kroegel, Martin Förster, Robert Walter, Margot Henzgen és Angelika Reissig, Jena

glükokortikoidok

A bronchiális asztma elsősorban a légutak gyulladásos betegsége, amely a betegség legkönnyebb formáiban vagy tünetmentes betegeknél is kimutatható [18, 19, 24, 45, 46]. A hörgőgyulladás mértéke nemcsak meghatározza az adott betegség súlyosságát, hanem meghatározza az exacerbációk lefolyását és gyakoriságát is [5, 6, 16, 18]. A légúti gyulladás központi jelentősége miatt az inhalálható glükokortikoidokkal végzett gyulladáscsökkentő kezelést ma a tartós bronchiális asztma terápiájának alapjaként tekintik [19, 26]. Kedvezően befolyásolják az asztmával kapcsolatos összes paramétert, például a morbiditást, a mortalitást és a prognózist [18, 21, 25, 38]. Becslések szerint az alap gyulladáscsökkentő terápia következetes végrehajtása világszerte évente több ezer haláleset megelőzésére képes [2, 3, 49]. Ezért minden erőfeszítés elsődleges céljának az kell lennie, hogy gyulladáscsökkentő terápiát nyújtson minden tartósan bronchiális asztmában szenvedő beteg számára.

Még akkor is, ha az egyes belélegezhető glükokortikoidok hatását végső soron az ugyanazon intracelluláris glükokortikoid receptorokhoz való kötődés közvetíti, és a farmakodinamikai különbségek megfelelő dózisokkal kompenzálhatók, a farmakokinetikai tulajdonságokban ennek ellenére vannak különbségek. Ezeket az egyes anyagok hatékonysága és mellékhatásai fejezik ki. A manapság elérhető anyagok sokasága zavarba ejti az inhalálható glükokortikoidok kezelését. Ezenkívül a ma kapható anyagok klinikailag releváns különbségeket mutatnak, amelyek nemcsak az adagra, hanem a mellékhatások előfordulására és súlyosságára is vonatkoznak. A bronchiális asztma gyulladáscsökkentő kezelésének differenciált kiválasztásának lehetővé tétele érdekében az alábbiakban bemutatjuk az inhalálható glükokortikoidok alapvető farmakodinamikai és farmakokinetikai paramétereit, hogy megalapozzuk a beteg és a betegségnek megfelelő szelekciót.

Asztmás légúti gyulladás

  • a légút különböző mértékű elzáródása,
  • a bronchiális hiperreaktivitás kialakulása,
  • az izom hipertrófia és
  • a légutak szöveti átalakulása, amely közvetlenül a peribronchiális szövetre korlátozódik („átalakítás”), és
  • a tüdőfunkció csökkenése a tanfolyam során felgyorsult [4, 18, 21, 25].

Inhalálható glükokortikoidok

Gyulladáscsökkentő hatás

Az inhalálható glükokortikoidok a jelenleg elérhető leghatékonyabb gyulladáscsökkentők (2. táblázat). Hatásosságát a bronchiális asztma kezelésében számos tanulmány bizonyította [áttekintés a 18, 19, 25-ben]. Gátolják a bronchiális asztmával járó krónikus változásokat, amelyek magukban foglalják a gyulladásos szövetek gyulladásos sejtek, például eozinofil granulociták általi beszivárgását, valamint a gyulladásgátló mediátorok szintézisét és felszabadulását (1. ábra). A túlnyomóan gyulladáscsökkentő fehérjék sejtszintézisében bekövetkező elmozdulást is közvetítik a túlnyomórészt gyulladáscsökkentő termékek képződése érdekében [18]. Ez nemcsak az érintett szövet gyulladásos mikrokörnyezetét befolyásolja, hanem modulálja a gyulladásos sejtek specifikus funkcióit és életképességét is. Közvetett következménye az erek permeabilitásának csökkenése és a részlegesen megsemmisült légúti hám regenerációja, valamint az asztmás légutak peribronchialis fibrózisa („átalakítás”) (1. táblázat). Ezek a gyulladáscsökkentő hatások megfelelnek az inhalálható glükokortikoidok jótékony klinikai hatásainak (2. ábra).

Mellékhatások

Az inhalálható glükokortikoidok nemkívánatos hatásai oropharyngealis és szisztémás mellékhatásokra oszthatók a légutak anatómiai viszonyainak megfelelően. Az inhalációs glükokortikoidok mellékhatásainak előfordulását, súlyosságát és perzisztenciáját általában a lerakódás helye határozza meg:

  1. - az oropharyngealis területen maradt rész és
  2. a tüdő lerakódott része.

A belélegzett glükokortikoid egy kis részét már elnyeli az oropharyngealis lerakódás. A sokkal nagyobb rész azonban az eredetileg oropharyngealisan lerakódott, majd lenyelt részből származik. Míg az oropharynxből és a tüdőből felszívódó glükokortikoid közvetlenül belép a keringésbe, az inhalált glükokortikoid lenyelt és gyomor-bélrendszeri része átjut a májon, mielőtt szisztémásan hozzáférhető lenne (3. ábra). A belépett glükokortikoid mennyisége (= szisztémás biohasznosulás), amely bejutott a szervezetbe, mindkét útból származik, és felelős annak szisztémás mellékhatásaiért [28, 49].

Oropharyngealis mellékhatások

Az oropharyngealis mellékhatások jelentősége elsősorban abban rejlik, hogy befolyásolják a beteg inhalációs glükokortikoidokkal (dysphonia, rigó) történő gyulladáscsökkentő kezelésének való megfelelését. A ma kapható inhalálható glükokortikoidok többsége (kb. 50–90%) az oropharynxben marad (3. táblázat). Hacsak a szájat nem öblítik ki minden egyes alkalmazás után, az adag egy bizonyos ideig az oropharynxben maradhat, mielőtt lenyeléssel a gyomorba öblítené. Ez a tisztítási folyamat kevésbé hatékony az oropharynx egyes területein, például a hangszálakon, így a glükokortikoid részecskék sokáig itt tapadnak és mellékhatásokat okozhatnak (pl. Diszfónia).

Az oropharyngealis mellékhatások előfordulása, súlyossága és lefolyása függ

  • a megfelelő glükokortikoid inhalációs dózisa,
  • az inhaláció gyakorisága,
  • az inhalációs rendszer (száraz inhalátor, adagolt aeroszol),
  • oropharyngealis szteroid aktivitás és
  • az inhalációs technika

tól [42, 43]. Egyedi vizsgálatok szerint a helyi mellékhatások gyakorisága akár 58% is lehet [42]. A kezelt felnőtt betegek 10-30% -át diszfónia érinti (4. táblázat). A gége izomzatának miopátiáján alapszik, különös tekintettel a vokális izomra [48, 49]. Az oropharynx területén a Candida kolonizáció az esetek 4–14% -ában figyelhető meg. Egyéb mellékhatások a torok nyálkahártyájának irritációjához, a torok fokozott megtisztulásához, köhögéshez vagy a hangerő csökkenéséhez kapcsolódnak. Az inhalálható glükokortikoidok alkalmazásával kapcsolatos összes helyi mellékhatás visszafordítható és a kezelés befejezése után teljesen visszafejlődik.

Szisztémás mellékhatások

Az alkalmazott készítménytől (budezonid, flutikazon, beklometazon, mometazon) és az inhalációs készüléktől (Diskus, Turbuhaler, Autohaler) függően 15 és 30% között (3. táblázat), valamint a norflurán (HFA 134a) hajtógázként történő alkalmazásával és ennek megfelelően javítva Az applikátorok a hatóanyag legfeljebb 60% -át rakják le a tüdőbe (3. ábra). Ott az anyag feloldódik a nyálkahártya vizes felületi filmjében, és a lipofilicitástól és a lipidkonjugátumok képződésétől függően különböző sebességgel diffundál a felszíni és a légutak mélyebb szövetrétegeiben (lásd alább). A meg nem kötött rész közvetlenül bejut a keringésbe, a sejten felszívódott vagy megkötött rész késik a pulmonalis kapillárisokon keresztül.

Farmakológiai jellemzés

A gyógyszer hatásai és mellékhatásai mind farmakokinetikájától, mind farmakodinamikájától függenek (5. táblázat). A farmakokinetika rögzíti az idő és a gyógyszer koncentrációja közötti kapcsolatot a célszervben. Ezzel szemben a farmakodinamika meghatározza a gyógyszer koncentrációja és klinikai hatása közötti kapcsolatot.

Farmakodinamika

Az inhalálható glükokortikoidok farmakodinamikája kizárólag a receptor affinitásától függ. A megfelelő glükokortikoidok egyes anyagainak összehasonlításához a kötési affinitás összefügg egy standarddal (relatív kötési affinitás, rBA). A standard a dexametazon, amelynek rBA értéke 100-ra van állítva [10, 11]. A mometazon-fuorátnak és a flutikazon-propionátnak a legnagyobb a relatív receptor-affinitása, és 23 és 18-szor erősebben kötődnek a receptorhoz, mint a dexametazon (4. ábra). Ez azt jelenti, hogy a dexametazont a célsejt 23 vagy 18-szor nagyobb koncentrációjában kell felajánlani a receptor elfoglalása és ezáltal a mometazon vagy a flutikazon hatásához hasonló hatás elérése érdekében. A beklometazon-17-monopropionát (BMP) relatív kötődési affinitása az

13,5-szerese a Des-CIC-nek

12-szerese a budezonidnak

9,3-szorosa a dexametazonénak. Ekvipotens koncentrációnál (egy belélegezhető glükokortikoid megfelelő dózisa, amely azonos számú glükokortikoid receptor elfoglalásához szükséges), az osztályba tartozó egyes anyagok gyulladáscsökkentő hatása azonos (6. táblázat).

Farmakokinetika

Mivel a receptor affinitásbeli különbségeket a beadott dózis módosítása kompenzálja, az egyes glükokortikoidok elsősorban farmakokinetikai tulajdonságaikban különböznek. A farmakokinetika azonban nemcsak a gyulladáscsökkentő hatékonyságot határozza meg, hanem egyúttal az inhalálható glükokortikoid eloszlását is az asztmás légutakban a kívánt lerakódás és a nem kívánt, szisztémásan elérhető rész között. Az inhalációs glükokortikoid farmakokinetikai paraméterei közé tartozik a biohasznosulás, a clearance, az eloszlási térfogat, a felezési idő, a pulmonális tartózkodási idő, a lipid konjugáció, a fehérje kötődése a vérben és a szteroid aktivitás belégzéskor.

Orális biohasznosulás

Mint látható, a belélegzett dózis nagy része (50–85%) lerakódik az oropharynxben, és kis mértékben elnyeli a nyálkahártya, és a nagyobbik részét lenyeli (3. ábra). Ez a rész azután felszívódik a gyomor-bél traktusban, és a portális vénakeringésen keresztül jut el a májba, ahol a glükokortikoid anyagtól függően többé-kevésbé teljesen metabolizálódik, mielőtt a keringésbe kerülne (6. táblázat). Számos inhalálható glükokortikoid orális biohasznosulása ezért főként az első májjárat során bekövetkező dezaktiválás mértékétől függ (első passz hatás) és 99% között ingadozik, és azonnal felszívódik szisztémásan.

A C21-nél hidroxilcsoporttal rendelkező glükokortikoidok egyaránt tartalmazzák a budezonidot és a Des-CIC-t [13, 32, 45]. Kémiai szerkezete miatt a flunisolid elvileg lipidkonjugátumokat is képezhet. Ez azonban még nem bizonyított.

A lipid konjugáció egy tüdő-specifikus folyamat, amely más szervekben nem fordul elő jelentős mértékben. Ezért ez a tulajdonság nem járul hozzá a glükokortikoid megoszlási térfogatához. Ezen lipidkonjugátumok helye szintén nem ismert (intracelluláris, extracelluláris). Az sem világos még, hogy ezek a konjugátumok gyulladásos sejtekben (például T-limfocitákban vagy eozinofilekben) fordulnak-e elő, amelyek relevánsak a bronchiális asztma patogenezisében. Végül is egyelőre nem világos, hogy milyen vagy milyen tényezők indítják el a dekonjugáció (hidrolízis) folyamatát, és hogy a gyulladás vagy más kóros folyamat befolyásolja-e a lipidlerakódások kialakulását vagy oldódását.

Lipofilitás

A lipofilicitás leírja a molekula felületén lévő töltés mennyiségét. A lipofilitás mértéke meghatározza a glükokortikoid felszívódását a sejtmembránon keresztül a hörgősejtekbe, és ezáltal a retenciós vagy tartózkodási időt a légutakban is. Minél nagyobb a lipofilicitás, annál nagyobb az aránya a sejteknek, és annál hosszabb ideig marad a gyógyszer a légutakban. A magas lipofilicitású gyógyszerek magas fokú nem specifikus kötődést mutatnak a lipidekhez és fehérjékhez, ami viszont lehetővé teszi, hogy széles körben eloszlassák a test szövetében (nagyobb az eloszlási térfogat). Ennek a tulajdonságnak köszönhetően a lipofil inhalációs glükokortikoidoknak, például a mometazonnak, flutikazonnak vagy a cikliconidnak hosszú a felezési ideje (6. táblázat).

Belégzés és alkalmazás

Az inhalálható glükokortikoidok farmakodinamikáján és farmakokinetikáján kívül az alkalmazási mechanizmus és az egyes esetekben hozzáférhető applikátorok fontosak a belélegzett anyag típusa és aktivitása szempontjából. Szerkezetét, funkcióját és kezelését tekintve az inhalációs készülékek négy kategóriába sorolhatók. Ezek tartalmazzák:

  • Hajtóanyag-vezérelt adagolt inhalátorok (pMDI, adagolt inhalátorok) távtartókkal és anélkül
  • Por inhalációs rendszerek (DPI)
  • Sugárfúvó (NEB)
  • Ultrahangos porlasztó (US-NEB)

A hajtógáz által szabályozott adagolt inhalátorok ma már csak CFC-mentes inhalálóként kaphatók. Távtartók használatával az oropharyngealis lerakódás többször csökken, és ezzel egyidejűleg a pulmonalis lerakódás is megnő. Ez különösen fontos helyi szteroidok inhalálásakor. Nincs szükség közvetlen koordinációra a permet beindítása és az inspiráció között.

A por inhalátorokat arra használják, hogy a porított gyógyászati ​​anyagokat további hajtóanyagok nélkül lehessen belélegezni. A száraz por használható egyetlen kapszula adagokban (pl. Aerolizer®, Cyclohaler®, Rotahaler®, Spinhaler®), többfordulatú kapszulákban vagy buborékcsomagolású egyszeri adagokban (pl. Diskus® és Diskhaler®) vagy teljes tartályként (pl. Turbuhaler® és Novolizer®) állnak rendelkezésre. A deagglomeráció és így a belélegezhető részecskék képződése, például a dózis beadása, a kezdeti belégzési légáramlástól függ. Az optimális belégzési áramlás az egyes készülékeknél eltérő. 60 l/perc vagy annál nagyobb belégzési áramlás esetén jó a gyógyszer lerakódása a hörgőrendszerben. Az, hogy ilyen áramlást lehet-e alkalmazni, a légutak elzáródásának mértékétől és így az ellenállástól függ. Az oropharyngealisan vagy pulmonálisan lerakódott mennyiség az egyes inhalációs rendszerek között változik (3. táblázat).

A glükokortikoid kezelés indikációi

A jelenleg érvényes ajánlások [17] szerint az inhalálható glükokortikoidok felnőtteknél javallt, ha az alábbi kritériumok legalább egyike teljesül:

  • Asztmás tünetek a nap legtöbb napján (II. Súlyosság)
  • Éjszakai panaszok havonta több mint kétszer (II. Súlyossági fok)
  • Súlyos perzisztens formák (III. Súlyosság)
  • A legsúlyosabb glükokortikoid-függő formák (IV. Súlyosság)
  • Akut exacerbáció után folytassa az orális glükokortikoid terápiát súlyosságától függetlenül [36]

Még ha első pillantásra nem is tűnik azonnal észre, az inhalálható glükokortikoidok alkalmazása a szisztémás terápiával párhuzamosan hasznos. A kombinációval a szisztémás glükokortikoidok megmenthetők [36], vagy az orális glükokortikoidok korábban kúposabbak [33]. A helyi és szisztémás glükokortikoidok kombinációja szintén hasznosnak bizonyult azoknál a betegeknél, akiket akut exacerbáció miatt kórházba szállítottak. Az inhalációs glükokortikoidok további 21 napos adagolása csökkentette a béta2 utánzók alkalmazását és a kiújulások gyakoriságát ebben a populációban [36].

Glükokortikoid terápia terhesség alatt

Elviekben a bronchiális asztma kezelésére szolgáló asztmás gyógyszerek változatlanul alkalmazhatók a terhesség alatt is [36]. A következetes gyulladáscsökkentő kezelés csökkenti a terhesség alatti súlyos asztma súlyosbodások és kórházi kezelések számát. Számos tanulmány nem mutatott összefüggést az első és második generációs inhalációs glükokortikoidokkal végzett kezelés és a veleszületett rendellenességek vagy a perinatális károsodás előfordulása között. A szoptatás alatt nincs ellenjavallat az inhalálható glükokortikoidokra sem, mivel nem kerülnek az anyatejbe. Ezért az asztma kontrolljának elvesztése által okozott magzati vagy perinatális károsodás kockázata sokkal nagyobb, mint a gyógyszeres kezelés mellékhatásainak kockázata. A ciklesoniddal kapcsolatban azonban nincs tapasztalat, így terhesség alatt nem szabad használni.

Differenciálterápiás javallat

Milyen következtetéseket lehet levonni a jelenleg rendelkezésre álló inhalációs glükokortikoidok összehasonlításából? Ennek a kérdésnek a megválaszolásához van értelme meghatározni az egyéni klinikai kiindulási helyzetet (8. táblázat). Elvileg a légúti gyulladáscsökkentő hatás kívánatos bronchiális asztma esetén. Minden belélegezhető glükokortikoid felhasználható erre. Ez különösen azokra a betegekre vonatkozik, akiknek jó a megfelelése és nincsenek társbetegségeik, vagy ha a már megkezdett terápiát jól tolerálják.

Egy speciális inhalálható glükokortikoid feltételei akkor merülnek fel, ha ezek a tényezők nem érvényesek. Korlátozott betartás, szabálytalan vagy ellenőrizetlen bevitel és súlyos szervkárosodás esetén a ciklesonid biztonságos megoldás, mivel naponta csak egyszer alkalmazzák, és a napi többszöri adagolás mellett is gyakorlatilag hiányzik a szisztémás biohasznosulás [39, 40]. Ugyanez vonatkozik a fenyegetett vagy nyilvánvaló szürkehályog, glaukóma, diabetes mellitus (glükóz intolerancia) idősebb betegekre. A ciklesonid másik indikációja, amikor a második generációs szerekkel történő kezelés során mellékhatások jelentkeznek (főleg orális mellékhatások). Ebben a helyzetben van esély a ciklesonid mellékhatásainak elkerülésére. Végül a minimális szisztémás biohasznosulása miatt a Ciclesonide alkalmas gyermekek kezelésére is ([email protected]

1. táblázat: Kórélettani változások és az ebből adódó klinikai panaszok

A hám károsodása és megsemmisítése, a ciliáris készülék gátlása

• fertőzésekre való hajlam

• Tünetek (köhögés, elzáródás) a közvetlen környezetünkben lévő irritáló anyagok (füst, köd, hideg, oldószerek stb.) Belélegzése után, ill.

• A fizikai megterhelés tünetei (sport, hiperventiláció)

• Dyspnoe nyugalmi állapotban vagy

• A fizikai megterhelés tünetei

• A tüdőfunkció gyorsított csökkenése,

• A légutak elzáródásának rögzítése a pályán

2. táblázat: Jelenleg rendelkezésre álló inhalációs glükokortikoidok és ajánlott adagolás a bronchiális asztma kezelésére