Kockázat-haszon egyensúly az antitrombotikus terápiában

Dr. Minerva Muraru, Dr. Adriana Gurghean, Dr. Anca Mihailescu
Coltea Orvosi Klinika

"Antikoagulált betegek élnek Scyla és Charybis között"
Christian Schaeffer - ESC, Barcelona, 2006

Az antitrombotikus terápia az orvosi gyakorlat egyik fontos problémája, ennek a terápiának a hiánya vagy túllépése a morbiditás és a mortalitás gyakori oka.
Az artériás vagy vénás thromboemboliás betegség antitrombotikus kezelést igényel, monitorozása gyakran nehéz. A trombózis és a vérzés egyensúlya ebben a helyzetben sok tényezőtől függ, például: kortól, nemtől, elhízástól, szívelégtelenség, veseelégtelenség vagy más kísérő betegségek jelenlététől. Időseknél a társbetegségek több olyan gyógyszer alkalmazását igénylik, amelyek zavarják az antitrombotikus kezelést. Egy ilyen páciensnél a vérzés kockázata nagyon magas, ha kórtörténetében vérzés, visszatérő vérző fekély, közelmúltban végzett koponyaűri műtét, súlyos műtét vagy transzurethralis prosztatektómia áll összefüggésben.
A következőkben bemutatjuk az antikoagulánsok főbb osztályait, monitorozásukat, alkalmazásuk előnyeit és kockázatát.

A nem frakcionált heparinek (HNF) és származékaik - a kis molekulatömegű heparinok (HGMM) az elsődleges választású antikoagulánsok, amikor az intravénás beadás után azonnal fellépő hatás miatt gyors antikoaguláns hatást kell elérni.
Mindkettő hasznos mind artériás, mind vénás tromboembóliás balesetek megelőzésében és kezelésében, kórházi kezelés alatt és kórházon kívül.
Általánosságban a megelőzési és kezelési irányelvek főként műtéti betegekre és intenzív osztályokra vonatkoznak, akiknél a tromboembóliás kockázat nagyon magas. Ezenkívül a tromboembóliás kockázattal összehasonlítható betegek széles körét képviselik a belgyógyászati, neurológiai, onkológiai stb. Osztályok betegei, súlyos állapotokkal és nagy mértékű immobilizációval. A betegek ezen kategóriáját ebből a szempontból átgondolták, és ugyanolyan mértékben szerepel a legújabb irányelvek ajánlásaiban.
A heparinek két kategóriájának előnyei és felhasználási korlátai vannak elsősorban a farmakológiai tulajdonságaikkal és a hatásmechanizmusokkal kapcsolatban, de hasonló hatással bírnak mind a profilaxisban, mind a kezelésben1.

Mindez szükségessé teszi a HNF hatékonyságának gyakori monitorozását az APTT mérésével, amely érzékeny a IIa, Xa és IXa faktorokra gyakorolt heparin gátló hatásokra.
Másrészt a HNF vérzésének kockázata növekszik az adagolással, valamint más antitrombotikus gyógyszerekkel kombinálva.

Frakcionált heparinek
Az alacsony molekulatömegű heparinek (HGMM) a frakcionálatlan heparin kémiai vagy enzimatikus depolimerizációjából származnak, a heparin nagyságának körülbelül 1/3-át kitevő fragmensek képződésével. A HNF-hez hasonlóan a frakcionált heparinek is antikoaguláns hatásukat az antithrombin aktiválásával fejtik ki. Az antikoaguláns hatással kapcsolatos sajátosságok és a HGMM egyes előnyei azokból a farmakokinetikából és biológiai különbségekből fakadnak, amelyek megkülönböztetik őket a nem frakcionált heparintól.
Alacsony molekulatömegük miatt a HGMM-ek csökkent képességgel rendelkeznek a trombin inaktiválására (nem képesek egyszerre kötődni az AT-hoz és a trombinhoz). Alacsonyabb antifaktor IIa aktivitásuk van az Xa antifaktor aktivitáshoz képest, és az antiXa/anti IIa aktivitás aránya szupranuniter, szemben az 1 HNF-ben.
A HGMM csökkent kötése plazmafehérjékhez és sejtekhez magyarázza biológiailag és klinikailag kedvező HGMM hatásokat (1. táblázat).

1. táblázat: A HGMM hatásai
Biológiai hatások Klinikai következmények
a trombin arány csökkent anti-IIa/anti Xa-t
kiszámíthatóbb antikoaguláns válaszfehérje nem szükséges az antikoaguláns hatás monitorozásához
makrofágok túlnyomórészt vese T1/2 hosszú plazma vese clearance
vérlemezkék alacsony a heparin-függő antitestek előfordulási gyakorisága Alacsony a thrombocytopenia előfordulása
az oszteoblasztok csökkentették az osteoclast aktiválódását és csökkentették az osteopenia előfordulását

A HGMM terápia monitorozása általában nem szükséges, kivéve bizonyos klinikai helyzeteket, mint például a kóros elhízás és a vesekárosodás, bár dózisvizsgálatokat nem végeztek. A dózis kiigazítására javasolt laboratóriumi vizsgálatok közül az anti-Xa szint értékelését javasoljuk 4 órával a testtömeghez igazított dózis szubkután beadása után. 12 órás adagolás esetén konzervatív terápiás intervallum ajánlott, 0,6-1 NE/ml, és egyszeri, 24 órás adagolás esetén 1-2 NE/ml között.
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél körültekintő rendszeresen értékelni az anti-Xa szintet a toxicitás felhalmozódásának elkerülése érdekében.

12 tanulmány 49088 betegnél végzett metaanalízise azt mutatta, hogy az akut koszorúér szindróma kezelésében az enoxaparin felülmúlta a nem frakcionált heparint. Bár az enoxaparin 4-szer több nem halálos vérzéssel társult, az ST-emelkedéssel járó akut miokardiális infarktus előnye egyértelműen jobb volt.
Ezeket az eredményeket a TIMI STUDY GROUP-tól vettük: ESSENCE, TIMI 11B, ENTIRE - TIMI 23, TIMI EXTRACT, A-tól Z2-ig.
A heparinnal végzett kezelés során félelmetes szövődmény - heparin által kiváltott thrombopenia - léphet fel. Ez a megnyilvánulás sokkal gyakrabban fordul elő a frakcionálatlan heparinnal végzett kezelés során, különösen a szarvasmarha-forma beadásakor. Ennek a fő szövődménynek a mechanizmusa immunizált, antitestek jelennek meg a heparin-komplex ellen - a 4. thrombocyta-faktor. A vérlemezkeszám normalizálódása után trombotikus megnyilvánulások is előfordulhatnak.
Ezért a vérlemezkeszámot ellenőrizni kell a heparin-kezelés alatt. A kezdeti szám legalább 50% -os csökkentése a heparin terápia azonnali leállítását és közvetlen trombin inhibitorok alkalmazását igényli3.

2. táblázat: Szupraterápiás INR-ben szenvedő beteghez való hozzáállás

Szupraterápiás INR, 9, nincs jelentős vérzés Megállítja az ACO-t, a K-vitamint 5-10 mg po (+/- ismételje meg a K-vitamint), a 9. dózissal folytatja az ACO-t, nincs jelentős vérzés

Jelentős vérzés, függetlenül az INR-től

Életveszélyes vérzés Megállítja az ACO-t, vit K 10 mg iv lassan
+/ - PPC/conc cprx protrombinikus/conc F VII
+/ - ismételje meg gyorsan a K-t 12 óra múlva

Állítsa le az ACO-t, Vit K 10 mg iv. Lassan
+/ -PPC/konc. protrombin komplex/
F VII R
+/ - ismételje meg a vit.K-t 12 órakor

Állítsa le az ACO-t
PPC/F VII R
Vit K 10 mg iv lassan

Az ACO-kezelés a szűk terápiás tartomány miatt nehéz. A stabil INR terápiás maximumot hoz, azonban nagy változékonysága csökkenti a túlélést, előforduló vérzéses vagy trombotikus szövődmények révén. Az INR minden változása ezzel a kockázattal jár. Az INR önellenőrzés olyan módszer, amely lehetővé teszi az orális antikoaguláns terápia jobb nyomon követését. Heike Sichmann 1986 óta használja a németországi Bad Berleburgban. Ma Angliában, Dániában, Hollandiában, Spanyolországban, Franciaországban, Svájcban, Olaszországban és Belgiumban használják. Németországban több mint 100 000 beteg használja ezt a módszert, és az ESCAT-tanulmány: a QOL-36 kimutatta az önellenőrzés hatékonyságát és fölényét az állandó INR elérésében a terápiás keretek között, ami az antikoagulált beteg nagyobb biztonságát és társadalmi integrációját eredményezte. (H.Kortke ESC, 2006).

Antitrombotikus kezelés neoplazmákban
A mélyvénás trombózis a paraneoplasztikus szindrómák része. A kiújulások, a szokatlan területeken való elhelyezkedés és az AVK-val szembeni relatív rezisztencia felhívja a figyelmet a DVT-re, ami arra utal, hogy ez a rák kísérő megnyilvánulása lehet.
Számos patofiziológiai változás vezet prokoaguláns státuszhoz, mind a koaguláció aktiválásával, mind a fibrinolízis gátlásával: az V., VII., IX., XI. Faktor aktiválása, a fibrinogén, a trombocitózis jelenléte, a csökkent fehérje C, S, AT III, a fokozott szintézis plazminogén aktivátorok.
Terápiás szempontból a HGMM előnyben részesítendő az antikoagulánsok között, amelyek kényelmesebbek, mint a nem frakcionált heparin, mint beadási mód, és az AVK, amely hatékonyabb. Ezenkívül a HGMM-mel kezelt neoplazmás és DVT-s betegek csökkenő mortalitásának bizonyítékai vannak. Ezért a 7. ACCP antitrombotikus és trombolitikus kezelésről szóló konferencia javasolja a HGMM alkalmazását a kezelés legalább első 3-6 hónapjában.

Az érkárosodás mechanizmusában elért haladás, az antitrombotikus terápiában alkalmazott új molekulák megjelenése ellenére minden olyan beteg előtt, akinek szüksége van erre a terápiára, alaposan fel kell mérnie a kockázat/haszon egyensúlyt, és a döntés az orvosé, a tapasztalatok és a megértés függvényében klinikai.
SelimYusuf a 2006-os Európai Kardiológiai Kongresszuson elmondta: "A klinikusnak azonban meg kell hoznia a végső döntést bármely kezelés megfelelőségéről az egyes beteghelyzetek fényében."