Leukémia (vérrák)
A leukémia vagy hiperleukocitózis (görög λευχαιμία leuchaimia, az ókori görög λευκός leukós „fehér” és αἷμα haima „a vér” néven), amelyet néha vérráknak vagy leukózisnak is neveznek, a vérképző rendszer betegsége. Először 1845-ben írta le Rudolf Virchow, aki szintén kitalálta a nevet.
A leukémiát a fehérvérsejtek (leukociták) fokozott képződése és mindenekelőtt azok nem funkcionális prekurzorai jellemzik. Ezek a leukémia sejtek elterjednek a csontvelőben, elnyomják az ott szokásos vérképződést, és általában a perifériás vérben is nagy számban jelennek meg. Behatolhatnak a májba, a lépbe, a nyirokcsomókba és más szervekbe, és ezáltal károsíthatják működésüket. A vérképzés megzavarása a normális vérkomponensek csökkenéséhez vezet. A vérszegénység az oxigént szállító vörösvérsejtek (eritrociták) hiánya, a vérzést gátló vérlemezkék hiánya (trombociták) és a funkcionális fehérvérsejtek (leukociták) hiánya miatt alakul ki.
A lefolyástól függően különbséget tesznek akut és krónikus leukémia között (lásd a betegség lefolyását). Az akut leukémia életveszélyes betegség, amelyet nem kezelve néhány hét vagy hónap alatt halálhoz vezethet. A krónikus leukémia általában több évig tart, és a korai szakaszban gyakran tünetmentes.
Tünetek
Krónikus leukémia
A krónikus leukémiát gyakran véletlenül fedezik fel rutinvizsgálaton keresztül, és általában alattomos módon kezdődik. A betegség általános tünetei, mint a rossz közérzet és a fáradtság, a teljesítmény csökkenése, de a láz, az éjszakai izzadás és a fogyás is első jelként említhető. A lép és a nyirokcsomók duzzanata, valamint viszketés, kiütések és fertőzések is előfordulhatnak.
Akut leukémia
Az akut leukémia tünetei nagyon változatosak. Gyakran ezek teljes egészségből fakadhatnak, és komoly klinikai képként fejezhetik ki magukat, pl. B. sápadtság, gyengeség, vérzésre való hajlam spontán zúzódásokkal, vagy kisebb trauma és petechia után. A lázas fertőzések iránti hajlam, valamint a nyirokcsomók duzzanata, a lép és a máj megnagyobbodása, néha csontfájdalom is jellemző. Sok esetben a betegek fokozott orrvérzésre és ínygyulladásra is panaszkodnak. További tünetek a súly- és étvágytalanság, a fáradtság és az éjszakai izzadás.
Fontos, hogy ezen tünetek egyike sem jellemző a krónikus vagy akut leukémiára, mert az összes említett panasz vagy rendellenesség más betegségeknél is előfordulhat!
Osztályozás és diagnosztika
A leukémia osztályozása a leukémia sejtek morfológiai és immunológiai tulajdonságain alapszik. Az elmúlt években a citogenetikai és molekuláris biológiai jellemzők is egyre fontosabbá váltak. Az érintett sejttípustól függően először megkülönböztetik a myeloid és a lymphatikus leukémiát. A mieloid leukémiák a granulociták prekurzor sejtjeiből indulnak ki, tágabb értelemben az eritrociták és a trombociták is, a limfatikus leukémiák a limfocitákat és azok prekurzor sejtjeit érintik.
A leukémia fő típusai:
- akut myeloid leukémia (AML)
- akut limfoblasztos leukémia (ALL)
- a krónikus limfocita leukémia (CLL) az egyik alacsony fokú non-Hodgkin limfóma
- a krónikus myeloid leukémia (CML) a krónikus myeloproliferatív betegségek közé tartozik.
A feltételezett diagnózis gyakran már a vérkép és a differenciál vérkép alapján felállítható, de a pontos osztályozáshoz általában csontvelő aspirációra van szükség.
A CML-hez kapcsolódó krónikus myeloproliferatív betegségek, amelyek azonban nem felelnek meg egy rosszindulatú betegség kritériumainak, és ezért nem számítanak a leukémia formái közé, ritkábbak
- Polycythemia vera (PV) - itt a hangsúly a vérben lévő vörösvértestek számán van. A többi sejtsor, azaz a leukociták és a vérlemezkék is általában érintettek - és a
- esszenciális trombocitémia (ET) - itt a hangsúly a vérlemezkék szaporodására és esetlegesen korlátozott működésükre irányul.
Epidemiológia és okai
A leukémia egyes típusai tipikus életkori megoszlást mutatnak. Az ALL a leggyakoribb leukémia gyermekeknél, és ritkábban a felnőtteknél. Az AML a második helyen áll a gyermekeknél, és a leggyakoribb akut leukémia a felnőtteknél, életkorának csúcsa meghaladja a 60 évet. A CLL gyakorlatilag soha nem fordul elő gyermekeknél, és idősebb embereknél a leukémia tipikus formája. A CML sokkal gyakoribb felnőtteknél, mint gyermekeknél.
A leukémia okait még nem sikerült tisztázni. Különösen az akut formák esetében az okok általában nem tisztázottak, és nem hozhatók okozati összefüggésbe a kórokozókkal. A következő potenciálisan kiváltó tényezőket tárgyaljuk:
- Vegyszerek, például benzol,
- korábbi kezelés citosztatikumokkal (különösen alkilező szerekkel) egy másik betegség (pl. szilárd tumor) miatt,
- ionizáló sugárzás,
- különféle vírusok,
- genetikai hajlam
A leukémia okai gyermekeknél
Németországban évente 1800 gyermeknél diagnosztizálják újonnan a rákot, ezeknek körülbelül egyharmada leukémiás [UICC]. Az okok itt is jórészt ismeretlenek.
Egy esettanulmányos tanulmány kimutatta, hogy a Down-szindrómás betegeknél a leukémia kockázata 20-szor nagyobb, mint az általános populációban.
Vannak arra utaló jelek, hogy a környezeti tényezők (ionizáló és nem ionizáló sugárzás, valamint peszticidek) potenciális kockázati tényezők lehetnek, és hogy a "jól képzett gyermek immunrendszere" (idézet) védőhatással bír. Az Irak déli részén fekvő Basra város gyermekeinek tanulmánya szerint a leukémia aránya körülbelül kétszeresére nőtt 1993 és 2007 között. Olajmezők, rögtönzött benzinkutak vagy akár szegényített uránból készített lövedékek benzolvegyületei lehetséges kiváltó tényezők.
További védelmi és kockázati tényezőket tárgyalunk.
terápia
A leukémia kezelésének alapja a citosztatikumokkal történő terápia. A további kezelési elvek a nagy dózisú terápia autológ őssejt infúzióval és allogén csontvelővel vagy őssejt transzplantációval. Ehhez megfelelő csontvelő donorra van szükség, hasonlóan a vérátömlesztéshez. A profilaktikus vagy terápiás sugárterápia másodlagos jelentőségű. Az utóbbi években új terápiás lehetőségek jelentek meg monoklonális antitestek és olyan új gyógyszerek alkalmazásával, amelyek kifejezetten beavatkoznak a betegség folyamataiba, mint például az imatinib és a dasatinib (két tirozin-kináz inhibitor) a CML-ben és a Philadelphia kromoszóma-pozitív ALL vagy ATRA a promielocita leukémiában nyitott. A leukémia terápiájában jelentős különbségek vannak az egyes formák között, a terápia részleteit a megfelelő cikkekben mutatjuk be.
Leukémia Down-szindrómában szenvedőknél (21. trisomia)
Kromoszóma transzlokációk humán leukémiákban
A kölcsönös transzlokációk tipikusak a leukémiára és a lymphomára, kivéve a szilárd daganatok esetén. Általánosságban elmondható, hogy a transzlokációk az összes daganat körülbelül három százalékának jellemzői. A daganatokban összesen 14 000 különböző kariotípusos változásnál több mint 100 visszatérő transzlokációt írtak le (Mitelman 91). A hematológiai betegségek kromoszómaváltozásai gyakoriak és változatosak. A táblázatos áttekintésnek először benyomást kell adnia a jelenségek sokféleségéről. A kromoszóma transzlokációit, majd a kromoszóma deléciókat sorolják fel először. A cikk további része három részre oszlik. Először a mieloid leukémia kromoszómális változásait tárgyaljuk. A következő részben a nyiroksejtes leukémiát mutatjuk be, és egy példaértékű töréspont-vizsgálatot mutatunk be. Végül röviden tárgyalják Burkitt limfómáját.
Onkogének a leukémiában - Translocations
| fehérje- nagy | Onkogén | Translo- kation | tumor | Gyakran- sebesség |
| Tirozin- Kinázok | c-abl/bcr | t (9; 22) (q34; q11) | CML | 95% |
| c-abl/bcr | t (9; 22) (q34; q11) | ALLES | 10% | |
| axl | t (;) (;) | CML | ?% | |
| TF | myc/Ig gének | t (8; 14) (q24; q32) | BL | 100% |
| B-ALL előtti | 10% | |||
| MAGAS | 10% | |||
| E2A/PBX | t (1; 19) (q23; p13) | B-ALL előtti | 10% | |
| E2A/HLF | t (17; 19) (q22; p13) | B-ALL előtti | 10% | |
| Valley-1/TCR | t (1; 14) (p32; q11) | MAGAS | 20% | |
| Valley-1/SIL | t (1;) (p32;) | MAGAS | 20% | |
| Valley-2/TCR | t (7; 9) (q35; p13) | MAGAS | 10% | |
| Lyl-1/TCR | t (7; 19) (q35; p13) | MAGAS | 5% | |
| Ttg-1/TCR | t (11; 14) (pls; q11) | MAGAS | 10% | |
| Ttg-2/TCR | t (11; 14) (p13; q11) | MAGAS | -10% | |
| HD gének: | Hox-11/TCR | t (10; 14) (q24; q11) | MAGAS | 7% |
| HRX | t (11q23) | Többsoros | ?% | |
| Recept- célok: | RARA/PML | t (15; 17) (q21; q21) | PML | 100% |
| bcl gének: | bcl-1/Ig | t (11; 14) (q32; q21) | CentroCyt | 30% |
| CLL | 3% | |||
| bcl-2/Ig | t (14; 18) (q13; q32) | Kövesse | ||
| Diff | 20% | |||
| CLL | 5% | |||
| bcl-3/Ig | t (14; 19) (q32; q13) | CLL | ||
| Egyéb: | DEK/CAN | t (6; 9) (p23; q34) | AML/MDS | |
| SET/CAN | t (;) (;) | AML, MDS | ||
| MLL | t (11q23) | AML, MINDEN | ||
| TAN-1 | t (7; 9) (q34; q34,3) | MAGAS | 42% | |
| AML-1 | t (8; 21) | AML | ||
| IL-3 | t (5; 14) (q31; q32) B-ALL előtti |
Az alábbi táblázat áttekintést nyújt a különböző emberi leukémiák kromoszóma delécióiról.
Onkogének leukémiákban - deléciók
| Fehérje osztály | tumor | frekvencia |
| ras gének | AML | 50% |
| ALLES | 15% | |
| CML | 5% | |
| p53 | CML | 20% |
| AML | 3-7% | |
| pre B-ALL | 2% | |
| MAGAS | 2% | |
| BL | 30% | |
| CLL | 15% | |
| RB-1 | Ph1 + -ALL | 30% |
| AML | 3% | |
| AMML | 25% | |
| MAGAS | 20% | |
| WT-1 | AML | 20% |
Kromoszóma transzlokációk krónikus myeloid leukémia (CML) esetén
Krónikus myeloid leukémia esetén az eddig vizsgált esetek 95 százaléka a 9q34 kromoszómán lévő c-abl gén fúziójához vezet a 22q11 kromoszómán lévő bcr génnel, ami megváltozott kromoszómát eredményez, a Philadelphia kromoszómát és egy kiméra fehérje, az abl/bcr termék expressziója, amely három változatban fordul elő p190, p210 és p230 formájában, és tirozin-kináz aktivitással rendelkezik. A fúziós fehérje az abl-tirozin-kináz konstitutív aktiválódását eredményezi, és különféle jelátviteli utakat stimulál, pl. B. p21 Ras, PI3 kináz, jún, myc.
Kromoszóma transzlokációk akut myeloid leukémia (AML) esetén
Az akut mieloid leukémiában nagyszámú különféle mutáció található. Az AML-ben az N-ras lokusz mutációi a vizsgált esetek legfeljebb 50 százalékában, a p53 mutációi a vizsgált esetek körülbelül öt százalékában, az RB-1 gén mutációi a vizsgált esetek kevesebb, mint három százalékában és a mutációk kb. 20 százalékos változás a WT-1 lokuszban. A SET/CAN, DEK/CAN, MLL és AML-1 gének fúzióit izolált esetekben írták le. Az érintett onkogéneket az alábbiakban részletezzük.
Kromoszóma transzlokációk más myeloid leukémiákban
Akut myelomonocytás leukémia (AMML) esetén mutációk gyakran megtalálhatók az RB-1 lokuszban. Az AML különlegessége a promielocita leukémia, amelyben a t (15; 17) (q21; q21) transzlokációt a vizsgált esetek 100 százalékában írják le, ami a PML és RARa fúzióját eredményezi. Az emberi trithorax homológ a 11q23 kromoszómán található. A HRX transzlokációk bifenotípusos leukémiákban találhatók. A trithorax az ALL-1.
Kromoszóma transzlokációk T-sejtes leukémiában
Az alábbi táblázat áttekintést nyújt a transzlokációk előfordulásáról akut T-sejtes leukémiában.
Transzlokációk T-sejtes eukémiákban
| t (8; 14) (q24; q11) | c-myc | 8q24 | TCR-alfa/delta | 14q11 |
| t (7; 19) (q35; p13) | TCR-béta | 7q35 | Lyl-1 | 19p13 |
| t (1; 14) (p32; q11) | Valley-1 (Scl, Tcl-5) | 1p32 | TCR-alfa/delta | 14q11 |
| t (7; 9) (q35; q34) | TCR-béta | 7q35 | Völgy-2 | 9q34 |
| t (11; 14) (pl5; q11) | Rhom-1 (Ttg-1) | 11p15 | TCR-alfa/delta | 14q11 |
| t (11; 14) (p13; q11) | Rhom-2 (Ttg-2) | 11p13 | TCR-alfa/delta | 14q11 |
| t (7; 11) (q35; p13) | TCR-béta | 7q35 | Rhom-2 | 11p13 |
| t (10; 14) (q24; q11) | Hox-11 (Tcl-3) | 10q24 | TCR-alfa/delta | 14q11 |
| t (7; 10) (q35; q24) | TCR-béta | 7q35 | Hox-11 | 10q24 |
| t (7; 9) (q34; q34,3) | TCR-béta | 7q34 | Tan-1 | 9q34.3 |
Érdekes módon az összes érintett proto-onkogén transzkripciós faktor a következő: c-myc, Lyl-1, Tal-1,2 hélix-hurok-hélix fehérjék; A Rhom-1,2 (Ttg-1,2) LIM domén fehérje, a Hox-11 (Tcl-3) Homeoboxgen, a Tan-1 pedig egy bevágású homológ. A TCR-béta vagy a TCR-alfa/delta mindig érintett. A T-ALL-ek viszonylag konzisztens mutációi megtalálhatók a p53 Jonveaux-ban, valamint az RB lokuszban Ahuja és Ginsbergben is, azonban transzlokációk nélkül az átrendeződött lókuszok területére. Ha megvizsgálja a különböző lokuszokat, akkor a transzlokáló régiók következő eloszlását találja meg.
Átalakítás a TCR-alfa/delta régióba = 14q11:
A TCR-alfa/delta-transzlokáló onkogének kromoszómális lokalizációja
| c-myc | 8q24 |
| Völgy-1 | 1p32 |
| Rhom-1 | 11p15 |
| Rhom-2 | 11p13 |
| Hox-11 | 10q24 |
Átalakítás a TCR-béta régióba = 7q35:
A TCR-béta-transzlokáló onkogének kromoszómális lokalizációja
| Lyl-1 | 19p13 |
| Völgy-2 | 9q34 |
| Rhom-2 | 11p13 |
| Hox-11 | 10q24 |
| Tan-1 | 9q34.3 |
A T-ALL felsorolt fordításai számos közös vonással rendelkeznek. Két tipikus kódoló régió érintett: TCR gének és transzkripciós faktorok. A TCR mint strukturális gén érintett allélja mindig megsemmisül és a transzkripciós faktor mint strukturális gén érintett allélja ép, de annak szabályozása zavart okoz. Az érintett transzkripciós faktorok legtöbbször gének, amelyek idegenek a sejtvonaltól. Funkciójukat általában a sejtdifferenciálódás összefüggésében feltételezzük. A 11p13 területén a töréspontok kis területen csoportosulnak, függetlenül a transzlokáló partner kromoszómától. Ezen túlmenően a transzlokációk éretlen sejtekben játszódnak le, így arra a következtetésre kell jutni, hogy a primitív limfoid szövetekben a nem nyirokszövet sejtdifferenciálásában szerepet játszó transzkripciós faktorok aberrált expressziója jelentős szerepet játszhat a rosszindulatú transzformációban.