Májáttétek sebészeti terápiája vastagbélrákban
A májmetasztázisok műtéti kezelése kolorektális carcinomában
Neumann, Ulf Peter; Neuhaus, Péter; Seehofer, Daniel
Háttér: A máj metasztatikus kolorektális karcinómát sokáig gyógyíthatatlan betegségnek tekintették. Ezeknek a betegeknek a sebészeti terápiában elért eredményei a prognózis jelentős javulását eredményezték. Kezdetben csak azokat a betegeket műtötték meg, akiknek korlátozott májterhelése volt a májban (5 cm, extrahepatikus tumor megnyilvánulása vagy daganatmentes reszekciós margó 5 cm), akiket megfelelő műtéti terápia gyógyított meg, Tomlinson és munkatársai elemzése szerint. Nemrégiben kimutatták (7). 102 beteg közül A colorectalis májmetasztázisok reszekciója után több mint 10 éves daganatmentes követési periódussal csak egy betegnél alakult ki relapszus 10 évnél később.
Perioperatív szövődmények
A májreszekciókat most biztonságosan és hatékonyan végzik. A májreszekció utáni mortalitás 1990 előtt körülbelül 5 százalék volt, míg egy újabb tanulmányok rendszeresen 1 és 2 százalék közötti értékeket dokumentáltak (3). Ez a csökkent perioperatív letalitás az egyre kiterjedtebb májreszekciók ellenére is elérhető.
A májreszekciók hosszú távú eredményei
A vastagbél-máj metasztázisainak reszekciója után az 5 éves, 40% feletti túlélési arány érhető el a beteg megfelelő kiválasztásával (5, 6, 8, 9, e6, e9, e19 - e22). Ez különösen igaz azokra a betegekre, akiket nemrég műtöttek (grafikus gif ppt). A betegek legfeljebb kétharmadánál jelentkezik a tumor kiújulása, ami viszont az esetek felében érinti a májat (e23). Fong és mtsai. az egyik legnagyobb, 1 001 beteget tartalmazó sorozatban kimutatta, hogy nemcsak az R0 reszekcióval rendelkező betegek részesülnek előnyben az operációból, az 5 éves túlélési arány 37%, hanem az R1 reszekció, azaz a mikroszkopikus vágóél reszekciója után is A műtét után 5 évvel a betegek legfeljebb 20 százaléka daganatok még életben vannak.
Prognosztikai paraméterek
Számos előrejelzési pontszám létezik (Asztal 1 gif ppt), amelyek célja a májreszekció után bekövetkező relapszus vagy hosszú távú túlélés kockázatának előrejelzése a műtét előtt összegyűjtött paraméterek alapján. A májműtéteknél a három leggyakrabban alkalmazott pontozási rendszer Nordlinger, Fong és Iwatsuki (2, 9, e24). Még akkor is, ha ezek az egyes paraméterekben különböznek, az összes pontszámban az a közös, hogy ha néhány kockázati tényező, azaz alacsony pontszám van jelen, akkor a visszaesés kockázata alacsony, míg ha az összes kockázati tényező jelen van, akkor az előrejelzett hosszú távú túlélés 10 százalék alatt van. A műtét előtt ismert prognosztikai paraméterek egyike sem azonosítja megbízhatóan azokat a betegeket, akiknek nem előnyös a műtéti terápia. A döntő prognosztikai tényező, amelyet minden vizsgálat megerősített, a daganatmentes reszekciós vonal (10, 11, e25, e26).
Ismételt májreszekció relapszusok esetén
A vastagbél-máj metasztázisok reszekciója után az esetek akár 60 százalékában is előfordulhatnak kiújulások. Ennek körülbelül a fele ismét a májban nyilvánul meg (12, e23, e27, e28). Általános szabály, hogy ha van esély gyógyító reszekcióra, ezt visszaesés esetén is figyelembe kell venni. A műtét utáni mortalitás és morbiditás megújult májreszekcióval nem magasabb a tapasztalt központokban, mint egy elsődleges műtétnél.
A második beavatkozás 94 vizsgálatában, akiknél recidivált vastagbél-májmetasztázisok fordultak elő, a túlélés 5 év után 38 százalék volt (12). Ha a daganat teljes reszekciója lehetséges, akkor műtétet is javasolnak azoknál a betegeknél, akiknek kolorektális metasztázisai visszatérnek (1. ábra).
Stratégiák az operálható áttétek arányának növelésére
Jelenleg a kolorektális májmetasztázisban szenvedő betegek csak 10-20 százaléka jogosult műtéti kezelésre is. Az áttétek anatómiai elhelyezkedése, a fennmaradó májmaradványok korlátozott működése és a beteg általános állapota miatt a reszekció lehetőségei gyakran korlátozottak. Annak érdekében, hogy több beteget meg tudja operálni, különféle stratégiákat dolgoztak ki.
Preoperatív kemoterápia (leépítés)
Ha a kolorektális máj metasztázisai nem reszekálhatók, szisztémás kemoterápia javallt. Az áttétek körülbelül 20 százaléka 5-fluorouracillal (5-FU) és folsavval (4) reagál egy sémára. Újabb készítményekkel, például oxaliplatinnal vagy irinotekánnal (CPT-11) kombinálva a válaszarány akár 60 százalékra (e29) nő. A kolorektális máj áttétjeinek „lefelé állítása” vonatkozó tanulmányainak összeállítása, Folprecht és mtsai. kimutatta, hogy a reszekciós arányok korrelálnak a válaszarányokkal (4).
Az első nagy sorozat erről 1996-ban jelent meg Bismuth és mtsai. (13) és a következő években frissítették (14., e30). Az 5 éves túlélés 40 százalék volt (95 százalékos konfidenciaintervallum: 33–68 százalék), és így összehasonlítható volt az elsődlegesen reszekálható májmetasztázisos betegekével.
További tanulmányokat és retrospektív elemzéseket a 2. táblázat (gif ppt). A neoadjuváns kemoterápiával kapcsolatos korábbi vizsgálatok egyik fő zavaró tényezője a betegek kiválasztása. A májra korlátozott áttétet szenvedő betegeknél végzett prospektív vizsgálatokban nemcsak a nem reszekálhatóság meghatározásának kritériumai különböznek, ezeket gyakran rosszul határozzák meg. Az az érv, hogy a neoadjuváns stratégiákat elsősorban reszekálható májmetasztázisokra alkalmazzák, az, hogy az összes jelenlegi kemoterápiás szernek hepatotoxikus mellékhatásai vannak. Az oxaliplatin szinuszos elzáródáshoz („kék máj”) vezethet, az irinotekán pedig máj steatózist vagy steatohepatitist (e31 - e34) okozhat. Ezek a változások a perioperatív szövődmények jelentős növekedésével járnak, és Vauthey és munkatársai elemzése szerint. a korábbi irinotekán terápia után jelentősen megnövekedett 90 napos mortalitással is.
Portál véna embolizáció
Esetenként egy vagy több áttét műszakilag reszekálható, de a visszamaradó máj elégtelen térfogata miatt a reszekció nem lehetséges. A posztoperatív májelégtelenség kockázatának minimalizálása érdekében a szelektív portális véna embolizációja vagy a daganatot hordozó májlebeny portális vénájának elágazása ipsilaterális atrophiát és contralaterális hypertrophiát indukálhat. A portális vénás embolizációt mindig figyelembe kell venni, ha a fennmaradó májmennyiség kevesebb, mint a normál májmennyiség 30 százaléka, és a máj legalább két összefüggő szegmense nem érintett. Sebészeti-technikai okokból a bal-laterális májszegmens 2 és 3 különösen alkalmas erre az eljárásra. Nem cirrhotikus máj esetén a portális véna embolizációja az ellenoldali májlebeny 40–60 százalékos hipertrófiáját érheti el. Azt még nem sikerült bizonyossággal megállapítani, hogy a hipertrófia-inger felgyorsítja-e a daganatos csomók növekedését (16, e35). A morbiditásra, a mortalitásra és a hosszú távú túlélésre vonatkozó adatok összehasonlíthatók a szokásos májreszekciókkal (16, e36 - e39).
Kétlépcsős reszekciók
Az extenzív bilaterális kolorektális májmetasztázisban szenvedő betegek gyógyító reszekciójának másik lehetősége az úgynevezett kétfokozatú májreszekció (17, e40 - e42). Erre predesztinálják a bilaterális májmetasztázisban szenvedő betegeket, akiknél a májelégtelenség kockázata miatt teljes tumorreszekció és kombináció helyi ablációs eljárással nem hajtható végre. Az első eljárás során a daganatterhelés nagy részét eltávolítják, majd a májszövet regenerálása után a maradék tumorcsomókat eltávolítják. Az a döntés, hogy egy műtétet egy vagy két szakaszban kell-e végrehajtani, a fennmaradó májtömegtől és minőségtől függ (2. ábra gif ppt) A második műtétre általában három-négy hét és a fennmaradó májszövet elégséges hipertrófiája után kerül sor.
Helyi tumor megsemmisítése és hibrid eljárások
A közelmúltban egyre gyakrabban alkalmaznak helyi ablációs módszereket, például krioterápiát vagy rádiófrekvenciás ablációt (RFA) a tumor in situ elpusztítására. A legjobban vizsgált módszer az XRF. Az RFA végezhető perkután, laparoszkópos és műtéti úton, és jelenleg legfeljebb 5 cm átmérőjű daganatok esetén alkalmazzák.
Lencioni és mtsai. a közelmúltban beszámolt egy multicentrikus vizsgálatról, amelyben RFA-val kezelt, összesen 615 metakrónikus vastagbél-elváltozással rendelkező, összesen 615 metakrón vastagbél-elváltozással rendelkező beteget vontak be. A tumor átlagos mérete 2,7 cm volt (18). Ebben a betegcsoportban a helyi tumor előrehaladását a betegek 25 százalékánál tapasztalták, az 1, 3 és 5 éves túlélési arány 86, 47 és 24 százalék volt. Ez megfelel Abdalla és mtsai adatainak, mely szerint a helyi tumor progressziója valószínűbb az RFA után, mint a műtéti reszekció után (19, e43). Az RFA általában alacsony morbiditással és mortalitással jár. Mivel a gyógyító májreszekcióhoz képest jelenleg nincsenek kilátások a helyi ablációs eljárásokról, az eljárás nem ajánlható a máj reszekciójának alternatívájaként, hanem kiegészítő, kiegészítő eszközként a daganat teljes megsemmisítésére egyébként nem R0 reszekálható betegeknél elérni.
Új resectability kritériumok
A jelenlegi vizsgálati helyzet alapján a tumor biológiai és klinikai jellemzőinek kolorektális májmetasztázisainak reszekciója az intra- és extrahepatikus daganatok teljes reszekciójának új kritériumára vált.
R0 reszekálható májáttéteket kell korlátozni, amelyek csak a májra korlátozódnak. A resectability egyre összetettebb értékelése miatt minden kolorektális májmetasztázisban szenvedő beteget a terápia megkezdése előtt be kell mutatni egy olyan májműtétnél jártas sebész előtt. A posztoperatív májfunkció pontosabb értékeléséhez CT volumetria használható, amely ± 10 százalékos pontossággal képes megjósolni a fennmaradó májszövetet.
Kivehető metasztázisok vannak jelen, ha a következő kritériumok teljesülnek:
• A nem reszekálható extrahepatikus tumor megnyilvánulásának kizárása
• Parenchyma fertőzés 5 cm vagy ≥ 3 csomó) szignifikánsan jobb túlélést ért el, ha adjuváns kemoterápiát kaptak. Az FFCD vizsgálat összesített elemzése - többek között - az 5-FU adjuváns terápia terén is előnyt ért el, ami pozitív tendenciát mutat mind a progresszió nélküli, mind az általános túlélés szempontjából (23). Ezek az adatok a mai szempontból szuboptimális kemoterápiás kezelés miatt ígéretesek, és Parks et al. támogatott. 792 beteg kohorszanalízisében a vastagbél-máj metasztázisok reszekciója után ezek a szerzők túlélési előnyt mutathattak az 5-FU adjuváns terápiájával (24). A túlélés mediánja 47 hónap volt, szemben a 36 hónappal.
Nordlinger és mtsai. közzétette az EORTC 40 983 idei tanulmányának adatait, amely összehasonlítja a neoadjuváns terápiát FOLFOX-szal (folsav, 5-FU, oxaliplatin) a májreszekció előtt és után, kizárólag reszekcióval. A „szándék-kezelés” elemzésében a tanulmány nem érte el a 3 éves progressziómentes túlélés javításának célját, minden csoportban 182 betegnél. A daganatmentes túlélés önmagában műtét után 28,1, a FOLFOX csoportban 35,4 százalék volt (25). A tanulmány azonban szignifikánsan javította a daganatmentes 3 éves túlélést minden teljesen értékelhető betegnél. A teljes túlélésre vonatkozó adatok még nem állnak rendelkezésre. Azt is meg kell jegyezni, hogy a posztoperatív szövődmények fokozódtak a kemoterápiás csoportban, de nem befolyásolták a posztoperatív mortalitást.
Jelenleg a szerzők úgy vélik, hogy a preoperatív kemoterápiát csak marginálisan reszekálható májmetasztázisban szenvedő betegek számára szabad fenntartani. Ide tartoznak azok a betegek, akiknek kifejezett tumorterhelésük van, több májmetasztázissal és extrahepatikus tumoros megnyilvánulásokkal. Ezeknek a megfontolásoknak az alapja a kezdetben nem reszekálható májmetasztázisú, magas tumorterheléssel járó betegek jó túlélése, amelyek kemoterápiával történő leszállítás után reszekálhatók.
következtetés
A vastagbélrák metasztázisos műtétjének eredményei az elmúlt években jelentősen javultak. Ez a képalkotás, a perioperatív és műtéti kezelés, valamint a hatásos kemoterápiás protokollok bevezetésének fejlődésén alapul. Az olyan klinikopatológiai tényezők, mint a daganat mérete, a daganatos csomók száma és az extrahepatikus daganat megnyilvánulása, jelenleg már nem ellenjavallatok a máj reszekciójára. A hangsúly a teljes R0 reszekció elérésének szükségességén van. Az egyidejű kemoterápiát különösen a kedvezőtlen kockázati profilú betegeknél kell megfontolni. A neoadjuváns terápiás koncepciókat marginális reszekálható metasztázisokkal rendelkező betegek számára tartják fenn. A májmetasztázisok visszafejthetetlenségét a májmetasztázis műtétben jártas sebésznek kell tisztáznia.
Összeférhetetlenség
Neuhaus professzor tanulmányi támogatást, előadási díjakat és utazási költségtérítést kapott a Merck-től, tanulmányi támogatást és utazási költségeket pedig a Roche-tól kapott.
PD Seehofer kijelenti, hogy nincs összeférhetetlenség a Medical Journal Editors Nemzetközi Bizottságának iránymutatásai értelmében.
Neuhaus professzor tanulmányi támogatást és pénzügyi támogatást kapott utazáshoz, konferenciákhoz és kutatáshoz a Novartis, az Astellas, a Roche, a Pfizer, a Merck és a Wyeth részéről.
Kéziratos dátumok
Készült: 2009. január 16, módosított változat elfogadva: 2009. július 21
A szerző címe
Prof. Dr. med. Ulf Peter Neumann
Sebészeti Klinika és Poliklinika
Az RWTH Aacheni Egyetemi Klinika
Pauwelsstrasse 30
52074 Aachen
E-mail: [email protected]
ÖSSZEFOGLALÁS
A májmetasztázisok műtéti kezelése kolorektális carcinomában
Háttér: A máj metasztázisokkal járó kolorektális karcinómát sokáig gyógyíthatatlan betegségnek tekintették. A műtéti kezelés legújabb fejleményei jelentősen javították az érintett betegek prognózisát. Eleinte csak olyan betegeknél végeztek műtétet, akiknek a májdaganata kevés volt (