Makrofágok - A zsíreloszlás új modulátorai az elhízásban
Élise Dalmas 1 és Nicolas Venteclef 2 *
1 Endokrinológiai, Cukorbetegség és Metabolizmus Tanszék, Bázeli Egyetem Kórház, Biomedicina Tanszék, Bázeli Egyetem, CH-4031 Basel, Svájc
2 Inserm, UMR S 113, Sorbonne Universités, UPMC Paris 6, Paris Descartes Egyetem, Sorbonne Paris Cité, Cordeliers kutatóközpont, 15, rue de l'Ecole de Médecine, F-75006 Párizs, Franciaország
A zsírszövetben található makrofágok a prodiabetogén gyulladás középpontjában állnak
Egérmodellekben a zsírszövetben a makrofágok bősége genetikai manipulációval vagy farmakológiai beavatkozásokkal szabályozható. Ezek a megközelítések bemutatják e sejtek fontosságát az elhízással kapcsolatos szövődmények kialakulásában [1]. Emberben a makrofágok jelenléte és a gyulladásgátló citokinek szekréciója szintén összefügg az elhízással és a 2-es típusú cukorbetegséggel [1, 4]. Ezek a tanulmányok azonban továbbra is korrelatívak. Klinikailag a gyulladás és a makrofágok jelenléte különösen a zsigeri zsírszövetben (intraabdominális) és kisebb mértékben az úgynevezett felületes szubkután zsírban figyelhető meg. A zsigeri zsírszövet megnagyobbodása (az android elhízás néven ismert jelenség) szorosan összefügg a metabolikus szindróma és a kardiovaszkuláris szövődmények kialakulásának magas kockázatával [5]. Éppen ellenkezőleg, a gynoid elhízás (a zsír elsődleges felhalmozódása a felszíni régiókban) jobb metabolikus profillal jár. Munkánk során megvizsgáltuk a makrofágok lehetséges szerepét a gynoid elhízás (protektív) vagy az android elhízás (káros) kialakulásában.
Az IRF5 transzkripciós faktor összehangolja a zsírszövet gyulladását és befolyásolja a zsigeri elhízás kialakulását
Az IRF5 érvénytelenítés védő szerepe az elhízásban. Az IRF5 transzkripciós faktor részt vesz az elhízásban a zsírszöveti makrofágok gyulladásgátló aktivitásában. Az IRF5 érvénytelenítése egér makrofágokban (IRF5 KO) fenotípusuk megváltozását idézi elő M2 jellemzőkkel rendelkező fenotípussá, konkrétan a zsigeri zsírszövetben. Az IRF5 represszív aktivitása a TGF-β (átalakító növekedési tényező) emeljük, indukálva a TGF-β expresszióját, amely elősegíti a szövetek átalakulását (kollagén lerakódását), és ezáltal korlátozza az intra-visceralis zsírszövet tágulását. Ezek a változások felelősek a lipidáramlás változásáért, amely elősegíti a lipidek felhalmozódását a bőr alatti zsírszövetben (egészségesebb a test számára). Ezeknek az egereknek ezután jobb a glükóz toleranciája és az inzulinérzékenysége, ez az állapot "egészséges" elhízásnak nevezhető.
Következtetések és perspektívák
Első alkalommal mutattuk be a gyulladáscsökkentő makrofágok közvetlen hatását a zsírszövet funkcionális adaptációs képességére az elhízás során. Megfigyeléseink érdekes terápiás kilátásokat nyitnak meg, lehetővé téve a gyulladáscsökkentő kezelések alkalmazását a makrofágok fenotípusának szabályozásában, és ezáltal az elhízáshoz kapcsolódó metabolikus szövődmények csökkentésében. Gyulladáscsökkentő molekulák, például IL-1β antagonisták vagy szalicilsavszármazékok felhasználásával végzett számos klinikai vizsgálat már kimutatta az anyagcsere javulását elhízott vagy 2-es típusú cukorbetegeknél [13]. A gyulladáscsökkentő kezelésekkel elért inzulinérzékenység javulása azonban felveti a kérdésük hosszú távú előnyeit. Valóban, amint azt az IRF5-hiányos egereknél megfigyeltük, a jobb inzulinérzékenység általában a súlygyarapodáshoz kapcsolódik, ami problematikus, mint például az antidiabetikus tiazolidindionok (PPAR-y agonista molekulák), peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorok), amelyet most Franciaországban betiltottak.