Midostaurin előrehaladott szisztémás mastocytosisban
Dr. Petra Jungmayr, Esslingen
A midostaurin alkalmazásával 2017. szeptember óta új terápiás lehetőség áll rendelkezésre előrehaladott szisztémás mastocytosisban szenvedő betegek számára. A jóváhagyási vizsgálatban a midostaurin monoterápiaként 60% körüli válaszarányhoz és a stresszes tünetek regressziójához vezetett a betegek többségénél. A német, osztrák és svájci hematológiai és orvosi onkológiai társaságok (DGHO) 2018. évi éves találkozója alkalmából a Novartis által szervezett sajtótájékoztatón bemutatták a betegség jellemzőit és a tanulmány eredményeit.
A szisztémás mastocytosis (SM) a ritka hematológiai betegségek csoportját foglalja magában, amelyek a hízósejtek ellenőrizetlen szaporodásán és felhalmozódásán alapulnak. Ezek megtelepednek a bőrben, a gyomor-bél traktusban, a lépben, a nyirokcsomókban és a csontvelőben, és különféle tüneteket okoznak. Az SM diagnózisa nehéz; fő kritérium a multifokális, sűrű hízósejt-beszivárgás. A kontrollálatlan hízósejt-proliferáció gyakran a c-KIT gén aktiváló mutációján alapul, az úgynevezett D816V mutációval, az esetek körülbelül 90% -ában. Egyéb mutációk is előfordulhatnak.
SM-ben megkülönböztetnek egy prognosztikailag kedvező indolens formát és az előrehaladott stádiumokat, amelyek gyakran hónapokig vagy évekig az érintett beteg halálához vezetnek. A fejlett SM (fejlett SM, advSM) agresszív szisztémás mastocytosisot (ASM), hízósejtes leukémiát (MCL) és szisztémás mastocytosisot és kapcsolódó hematológiai neopláziát (SM-AHN) foglal magában. Az advSM-ben szenvedő betegeknél a hízósejtek ellenőrizetlen szaporodása szervkárosodáshoz, csonttöréshez, vérszegénységhez és fogyáshoz vezethet. Az érintettek viszketést szenvednek, amelyet többek között a felszabadult mediátorok, például hisztamin, proteoglikánok és leukotriének okoznak.
A nem fejlett SM-et rendszerorientáltan kezelik. Ehhez antihisztaminokat, hízósejt-stabilizátorokat, leukotrién-antagonistákat, glükokortikoidokat és alfa-interferont használnak. A fejlett SM-t antiproliferatív módon kezelik. Imatinib (érzékeny KIT mutációk esetén), kladribin (off label), alfa interferon (off label), hidroxi-karbamid (AHN részhez), azacytidin (AHN adaghoz) és 2017 szeptembere óta midostaurin (Rydapt ®). Ezenkívül allogén őssejttranszplantáció végezhető megfelelő betegeknél, miután a lehető legjobb remissziót sikerült elérni.
Multikináz inhibitor midostaurin
Midostaurin (doboz) engedélyezett az újonnan diagnosztizált, FLT3 mutációval járó akut myeloid leukémia, valamint agresszív szisztémás mastocytosisban, szisztémás mastocytosisban társuló hematológiai neopláziában vagy hízósejtes leukémiában szenvedő felnőtt betegek monoterápiájára.
Hatásmechanizmus midostaurin
A CPKC412D2201 tanulmány
A CPKC412D2201 prospektív, multicentrikus, egykarú II. Fázisú vizsgálatban 116 előrehaladott szisztémás mastocytosisban szenvedő beteget vizsgáltak. A vizsgált csoporton belül 89 betegnél volt mérhető szervkárosodás, és bekerült az elsődleges hatékonysági populációba. Ezek közül a medián 64 éves betegek közül 16-nál agresszív szisztémás mastocytosis, 57-nél szisztémás mastocytosis társult hematológiai neopláziával, 16-nál pedig hízósejtes leukémia volt.
- Valamennyi résztvevő orálisan, napi kétszer 100 mg-os dózisban kapott midostaurint a betegség előrehaladásáig vagy elviselhetetlen toxicitásig.
- Az elsődleges végpont a teljes válaszarány volt (ORR; fő vagy részleges válasz).
- A másodlagos végpontok közé tartozott többek között a progresszió nélküli túlélés és a teljes túlélés.
Eredmények
Az általános válaszarány 60% volt (95% konfidenciaintervallum [CI] 49–70); a betegséggel kapcsolatos szervkárosodás teljes vagy részleges javulásával. A betegek 45% -a tapasztalt jelentős választ. A betegség altípusa, a KIT mutációs státus vagy a korábbi terápiák alapján végzett értékelés hasonló válaszarányt mutatott. A teljes túlélés mediánja 28,7 hónap, a progresszió nélküli túlélés pedig 14,1 hónap volt. Hízósejtes leukémiában szenvedő betegeknél a teljes túlélés mediánja 9,4 hónap volt. A betegek 78% -ánál a midostaurinnal végzett kezelés mind a hízósejtek sűrűségének, mind a szérum triptáz szintjének csökkenéséhez vezetett; mindkettő a betegség lefolyásának javulásával járt.
A leggyakoribb mellékhatások a hányinger (79%), a hányás (66%) és a hasmenés (54%) voltak. A 3. és 4. fokozatú hematológiai mellékhatásokról a neutropeniában szenvedő betegek 24% -ában, anémiában szenvedő betegek 41% -ában, thrombocytopeniában szenvedő betegek 29% -ában számoltak be. A hányinger és hányás magas aránya miatt elengedhetetlen a támogató hányáscsökkentő kezelés.
forrás
Dr. Jens Panse, Aachen, "A Rydapt ® (Midostaurin) egy éve - gyakorlati tapasztalatok az újonnan diagnosztizált FLT3-pozitív AML és advSM-mel kapcsolatban" sajtótájékoztató, Bécs, 2018. szeptember 29., a Novartis Oncology házigazdája.
irodalom
1. Rydapt ® szakorvosi információk; 2018 áprilisától.
2. Gotlib J és mtsai. A midostaurin hatékonysága és biztonságossága előrehaladott szisztémás mastocytosisban. N Engl J Med 2016; 374: 2530-41.
3. Pardanani A és mtsai. Szisztémás mastocytosis felnőtteknél: 2015. évi frissítés a diagnózisról, a kockázati rétegződésről és a kezelésről. Am J Hematol 2015; 90: 250-62.