Miller-Dieker-szindróma (lizencephalia)
Miller-Dieker szindróma jellemzi lissencephaly, az agy fejlődési rendellenességei az intrauterin élet során. Normális esetben az agy felszínén elhelyezkedő agykéreg több réteget barázdál számos árok és barázda. A lizencefáliában szenvedőknek nagyon sima az agykérgük, a konvolúciók száma nagyon alacsony. Bár az agykéreg sima, vastagsága sokkal nagyobb, mint a normál agykéregé. Összekapcsolódik a corpus callosum agenesisével (hiányával) és az agyféltekék középvonalán lévő meszesedésekkel. [1]
Az agy egyes területein a zsiráfok sokkal nagyobbak, mint az egészséges embereknél, míg más területeken egyáltalán nincs stroke. Normális esetben az intrauterin élet 3. és 4. hónapjában a magzat idegi és glia sejtjei szaporodnak és az agy felszínére vándorolva alkotják az agykérget. A lizencefáliát az okozza e sejtvándorlás hiánya. A Miller-Dieker-szindrómát gyakran nevezik Miller-Dieker-lizencephaly szindróma. [3]
Az agy ezen rendellenessége oda vezet az intellektuális fejlődés súlyos visszamaradása, késleltetett növekedés és fizikai fejlődés, epilepsziás rohamok, hipotóniával járó izommerevség (görcsösség) és etetési nehézség. A rohamok általában 6 hónapos kor előtt kezdődnek, de egyes esetekben születésüktől kezdve jelentkeznek. Minél simább az agykéreg felülete, annál súlyosabbak a betegség jelei és tünetei. [1]
1963-ban Miller két gyermeket, egy testvért és egy nővért megvizsgálva írta le a betegséget. Az általa megfigyelt jelek a mikrocefália (alacsony koponya kerülete), a kis állkapocs, a furcsa arcvonások, a növekedés meghibásodása, a motoros fejlődés visszamaradása, a dysphagia, a rendellenes testtartások (hámlás és decerebration), valamint a halál 3, illetve 4 hónapos korban. A boncolás az agy, a vesék, a szív és a gyomor-bél traktus rendellenességeit mutatta. Az agykéreg e két sima, nagy kamra és a magzathoz hasonló szövettani felépítés esetén az intrauterin élet 3-4 hónapjában.
1969-ben Dieker két testvér és egy unokatestvér hasonló részvételét írta le. A lizencephalia a szív, a vesék, a polydactyly és a rendellenes arcvonások rendellenességeivel társult. A betegség klinikai képét később Jones egészítette ki.
Miller-Dieker szindróma ritka betegség, amely egy gén deléciója miatt következik be a 17p13.3 kromoszómán. [2]
Járványtan
Miller-Dieker szindróma ritka betegség. Az egyetlen epidemiológiai adatot 1991-ben tették közzé, amikor az ezt a szindrómát jellemző klasszikus lizencephalia (1. fokozatú lizencephalia) prevalenciáját 11,7 esetre becsülték 1 millió élveszületésre. A lányokat jobban érinti. Az adatok egy holland tanulmányból származnak, de jelenleg úgy vélik, hogy az előfordulás és a prevalencia magasabb, az MRI kialakulásával és az idegsejtek migrációs rendellenességeinek gyorsabb felismerésével. A klasszikus lizencefáliában szenvedő betegek körülbelül 25-30% -ánál van Miller-Dieker-szindróma, amelyben a lizencephalia nem az egyetlen megnyilvánulás, hanem a szisztémás és szervi fejlődés számos rendellenességével jár. [3]
etiológiája
Miller-Dieker szindróma egy kromoszóma deléciós szindróma a 17p3 kromoszómán.3, Ezt az anomáliát 1983-ban ismerték fel. Kezdetben autoszomális recesszív átvitelű szindrómának tekintették, mivel ugyanazon család tagjai ismétlődtek, de akkor azt figyelték meg, hogy a deléció leggyakrabban a reproduktív sejtek (sperma és petesejt) kialakulása során fordul elő a magzat korai fejlődésének idején is előfordulhat.
Nagyon ritka, hogy a Miller-Dieker-szindróma genetikailag öröklődik, ebben az esetben az átvitel módja autoszomális domináns mivel a betegség kialakulásához elegendő, ha egyetlen gyermek törli a 17. kromoszómát (akár az anyától, akár az apától). A Miller-Dieker-szindrómában szenvedők körülbelül 12% -a örökli a kromoszóma-rendellenességet egy szülőtől (aki nem mutatja a betegség jeleit). Ezekben az esetekben a szülő az úgynevezett kromoszóma-rendellenesség hordozója kiegyensúlyozott transzlokáció, ebben az esetben sem a felesleges genetikai anyag nem veszik el, sem nem nyerhető el, ezért a hordozó egészséges. Amikor a kiegyensúlyozott transzlokáció átkerül az utódokhoz, rendellenességek léphetnek fel, ezért a gyermek örökli a kiegyensúlyozatlan transzlokáció. Ez egy kromoszóma-rendellenesség, amelyben vagy genetikai anyag hiányzik, vagy pedig felesleges genetikai anyag van. A kiegyensúlyozatlan transzlokációt öröklő Miller-Dieker-szindrómában szenvedő egyének elveszítik a genetikai anyagot a 17. kromoszóma rövid karjáról, ami a betegségre jellemző tüneteket okozza. [4]
A Miller-Dieker-szindrómával diagnosztizált betegek csaknem 100% -a jelen van törlés a 17p13.3 kromoszómán (17. kromoszóma, rövid kar, 13. sáv, 3. alsáv). Ezeknek a betegeknek csaknem 50% -a rendelkezik mikroszkóp alatt látható delécióval, a többiek szubmikroszkópos delécióval (elektronmikroszkóp alatt nem figyelhetők meg). A betegek 12% -ában a törlés kromoszóma-rendellenességek és családi szinten kialakult átrendeződések eredménye. A megismétlődés kockázata szórványos deléciók esetén (azok, amelyek nem esnek az autoszomális domináns átviteli mintába, azaz a többségbe) kevesebb, mint 1%.
Miller-Dieker-ben szenvedő betegeknél a 17p13.3 kromoszóma deléciói nagyobbak, mint az izolált lizencephalia (nem arc- és szervfejlődésekkel járó) betegek deléciói. Egy nemrégiben elvégzett tanulmány 400 kilobázisú régiót talált, amely megkülönbözteti a Miller-Dieker-szindróma delécióját az izolált lizencefáliától. A lizencephalia előfordulásáért felelős gén mindkét esetben az LIS1, ahol a deléció bekövetkezik. Két további CRK és 14-3-3 nevű gén törlése a lizencephalia súlyosabb fokával jár. [5]
Klinikai kép
Miller-Dieker-szindróma azzal jár súlyos lizencephalia, 1. vagy 2. fokozat.
Olyan jelek, mint polyhydramnios, intrauterin növekedési retardáció és csökkent magzati mozgások. Az újszülött súlya kicsi és mérete kicsi. A Miller-Dieker szindrómában szenvedő gyermekeknek van fejlett mentális retardáció. Nem szerzik meg az ülő állapotot, és nem tudnak önállóan menni egy támogató segítségével. Azok esetében, akik nem halnak meg a születés utáni 3-4 hónapban, az intellektuális fejlődés mértéke 3-6 hónapos csecsemő szintjén marad. Generalizált hipotónia (izomgyengeség) korai életkorban domináns jellemző, de ahogy a gyermek növekszik spasztikusság. epilepszia előfordulhat születésétől fogva, de általában az első roham az élet első 6 hónapjában fordul elő infantilis görcs formájában. A csecsemőt nagyon nehéz etetni, mert nagyon erősen lenyeli a tejet, ezt gyakran bonyolíthatja az aspirációs tüdőgyulladás megjelenése. A koponya kerülete születéskor kissé csökken, vagy akár normális is, de a koponya kerülete nem növekszik, és az idősebb gyermek mikrocefáliás lesz. [3]
Ennek a szindrómának is vannak sajátos arcvonásai magas homlok csecsemőknél és kisgyermekeknél, a homlokon történő sírás során függőleges redők, felső ajak kiemelkedés, mikrognathizmus (kis áll, nem kiemelkedő), vékony ajkak, a fülhártyák ellapulása, az alsó behelyezett fülek, a hipertelorizmus, a rövid gyökeres orr hálózata jelenik meg az orrlyukak depressziós orr- és frontális kiemelkedése, az oldalsó orrredők kitüremkedése és a zygomatikus csontok ellapulása. Ők is jelen vannak szív-, veseelégtelenségek, cryptorchidizmus fiúknál, omphalocele, polydactyly és klinodactyly. Ritkán tudok bemutatni cheiloschisis és/vagy palatoschisis (felső ajak és/vagy szájpad hasadása). [4]
A lizencephaliában szenvedő gyermekek epilepsziás encephalopathiáiban szenvednek, amelyek infantilis görcsök (West-szindróma) Lennox-Gastaut szindrómába vagy kevert epilepsziába, kis gyakorisággal kisütési tippekkel az elektroencefalogramon. A rohamok a lizencephaliában szenvedő gyermekek több mint 90% -ánál alakulnak ki 6 hónapos kor előtt, ennek 80% -a gyermekkori görcs, bár az elektroencefalogram nem mutatja az ilyen típusú rohamokra jellemző hiperritmiát. A gyermekkori görcsök megjelenése a pszichomotoros fejlődés még nagyobb késésével jár. Az élet első hónapjai után a legtöbb gyermeknek kevert típusú rohamai vannak, amelyek a tartós infantilis görcsök társulását jelentik a fokális és generalizált tonikus motoros rohamokkal, atipikus hiányzásokkal, komplex parciális rohamokkal, myotonikus és atonikus rohamokkal. Néhány lizencefáliás gyermeknél jellegzetes változások vannak az elektroencefalogramon is, például diffúz és gyors, nagy amplitúdójú ritmusok, amelyeket specifikusnak tekintenek ennek a rendellenességnek. [3]
A pszichomotoros fejlődés prognózisa nagyon gyenge. Jó rohamkontroll mellett is az izolált lizencephaliában szenvedő gyermekek által elért legjobb fejlettségi szint megegyezik egy 5 hónapos csecsemőével. Ez magában foglalja egy tárgy nyomon követését, egyik oldalról a másikra fordulást és rendkívül ritkán ülő helyzet megszerzését. Az generalizált hipotónia miatt azonban nem tartják túl jól a fejüket. Az epilepsziás rohamok rossz ellenőrzése esetén a lizencephaliás gyermekek az újszülött pszichomotoros fejlődésének szintjén maradnak.
Az élet első éveiben a neurológiai vizsgálat megemlíti a gyermek képességét, hogy szemével kövesse a tárgyakat, és reagáljon a hangokra, az axiális hipotóniára és a disztális görcsösségre. Az élet első hónapjaiban a gyermek bizonyos időpontokban megjelenhet opistotonus dureros (általános tengelyspaszticitás). Később disztális spaszticitás gyakori, proximális hipotóniával. Nagyon ritkán előfordulhat spasztikus tetraplegia és scoliosis ezeknél az egyéneknél.
Növekedésével a csecsemő tápláléknyelési képessége javul, de az epilepsziás rohamok kiújulásával egyre rosszabbá válik, és a rohamok visszaszorításával normalizálódik. Annak a ténynek köszönhetően, hogy ezek a gyermekek nagyon rosszul ellenőrzik a légutak váladékát, főleg ha megfázást tapasztalnak, beszívódhatnak a tüdőbe, és ezáltal aspirációs tüdőgyulladás alakulhat ki.
A legtöbb Miller-Dieker-szindrómás gyermek nem él 2 évnél tovább, nagyon kevesen érik el a 10 éves kort. Miller-Diekerrel a legidősebb egyén 17 évesen halt meg. [4]
Képalkotó diagnózis
Az MRI és az agyi CT kivételével nincs más teszt, amely segíthetne a Miller-Dieker-szindróma diagnosztizálásában. Az MRI nagyon jól kiemeli az agyi struktúrákat, míg a CT a meszesedés területeit.
A képalkotó kliséknél lizencephalia figyelhető meg, és a törlés súlyosságától függően többféle lehet. Az általános agiria magában foglalja a görcsök teljes hiányát, teljesen sima agykéreggel, amely megfelel 1. osztály a lizencefália. Lysencephaly 2. évfolyam több fordulat létezését jelenti a frontális szinten (pahigirie), a többi pedig agirie-vel. 3. fokozat A lizencephalia esetében pahigiria van jelen több agyféltekében, amely. 4. fokozat diffúz pahigiri vagy kevert pahigiri jelenlétében áll, amely magában foglalja a normál girit és a girit is, egyszerű alakúak és nagyobb az agykéreg vastagsága, és 5. évfolyam vegyes pahigiri jelenlétét feltételezi, a 4. fokozathoz képest több normál alakú fordulattal.
Az agykéreg vastagsága sokkal nagyobb, meghaladja a 3 millimétert (a normál vastagság 3 mm). A corpus callosum laterális kamráinak hátsó része (colprocephaly) és hypoplasia (elégtelen fejlődés) is megnagyobbodott. A méhképződések a kamra medián területén is előfordulhatnak. A hátsó fossa (kisagy, agytörzs) szerkezete normális fejlődésű. [1]
Miller-Dieker szindróma nem az egyetlen betegség társul lissencephaly. Több mint 20 genetikai szindróma jellemzi a lizencephaliát, az átviteli modell lehet autoszomális domináns, autoszomális recesszív és X-kapcsolt. Nagyon ritkán lizencephalia fordulhat elő a méh életében fellépő citomegalovírus-fertőzés következtében. A Miller-Dieker-szindróma pontos diagnózisának felállítása nagyon fontos, mivel a szülőket genetikai tanácsadásra lehet irányítani, és kiszámítható annak esélye, hogy egy másik gyermek is érintett legyen. A klinikai és képalkotó diagnózis felállítását követően a csecsemő DNS-ét ellenőrizzük a 17. kromoszóma deléciója szempontjából. Ehhez egy vérmintát citogenetikai elemzésnek vetünk alá, amelynek során a magzat kromoszómáit mikroszkóp alatt vizsgáljuk. hagyományos technikák révén. Ha ez nem emeli ki a törlést, más módszereket alkalmaznak a törlések megfigyelésére, amelyek túl kicsiek ahhoz, hogy a szokásos technikákkal megfigyelhetők legyenek. A mikrodeletiókat kiemelhetjük a FISH (fluoreszcens in situ hibridizáció) technikával, amely képes kimutatni azokat a kromoszómarégiókat, ahol a DNS nagyon kis részei hiányoznak. [2]
Prenatális diagnózis
Amikor a deléciót a már érintett gyermek 17. kromoszómáján észlelték A két szülő DNS-ét is elemezni kell, hogy vajon egyikük kiegyensúlyozott transzlokációt hordoz-e. Bár a legtöbb szülőnek, akinek Miller-Dieker-szindrómával diagnosztizált gyermekei vannak, normális kromoszómája van, az esetek körülbelül 20% -ában a szülő kiegyensúlyozott transzlokációval rendelkezik. Ebben az esetben nagy a kockázata annak, hogy más, azonos diagnózissal rendelkező gyermekek szülessenek. Nagyon ajánlott, hogy más családtagokat végezzenek citogenetikai elemzésen, mivel a kiegyensúlyozott transzlokációk genetikailag átvihetők egy családban anélkül, hogy a betegség bekövetkezne, és anélkül, hogy a kromoszóma-rendellenességeket az első eset megjelenéséig észlelnék. A többi tag DNS elemzésének megkezdésének első lépése a genetikai tanácsadás, amely részletes taglalást nyújt e tagok betegségéről és betegségéről, és felépíti a családfát annak eldöntésére, hogy mely tagok végezzenek genetikai vizsgálatokat.
Miller-Dieker-szindrómás gyermeket szült párok esetében is a prenatális diagnózis feltehető a jövőbeni terhességek esetén. A prenatális diagnózis az esetek 20% -ában fontos, amikor az egyik szülő kiegyensúlyozott transzlokációval rendelkezik. A 17. kromoszóma spontán mutációi esetén a kiújulás kockázata kevesebb, mint 1%, ebben az esetben a prenatális diagnózis nem túl fontos, mert mindkét szülő normális kromoszómával rendelkezik. [3], [4]
25 és 33% között van annak a kockázata, hogy egy párnak, amelynek egyik tagja kiegyensúlyozottan mozog, újabb gyermeke lesz Miller-Diekerrel. A prenatális diagnózis elvégzéséhez korionbolyhok biopsziáját vagy amniocentézist hajtanak végre, hogy sejtmintát nyerjenek az embrióból a citogenetikai vizsgálatokhoz. A lizencephalia születés előtti diagnosztizálása ultrahanggal nem lehetséges, mert az agy a terhesség első időszakában sima, a lizencephalia 28 terhességi hét után látható. [4]
Kezelés
A Miller-Dieker-szindróma kezelése szigorúan tüneti, ennek a szindrómának nincs gyógyító kezelése. Az újszülötteket, akiknek nagy nehézségeik vannak a tej lenyelésében, nasogastricus cső felszerelésével kell etetni. Ez ideiglenes, mivel az etetési problémák a baba növekedésével javulnak. Ha a probléma nem javul, akkor egy telepítésre kerül gastrostomia táplálás az olyan szövődmények elkerülése érdekében, mint az aspirációs tüdőgyulladás és az alultápláltság. Az epilepszia elleni kezelést a görcsrohamok szabályozására hozták létre, a kezelésre adott válasz hasonló, mint a Miller-Dieker-szindrómával nem összefüggő, azonos típusú rohamokban szenvedő gyermekeknél. [3]