MILS-szindróma (Leigh anyai örökletes szindróma)
MILS szindróma (anyai úton örökölt vagy mitokondriális Leigh-szindróma), más néven Leigh-kór vagy szubakut nekrotizáló encephalopathia ez egy ritka neurometabolikus állapot, amely befolyásolja a központi idegrendszert. Nevét egy angol neuropatológusról kapta, aki 1951-ben írta le először az állapotot. (1)
Ez egy örökletes állapot, amely általában 3 hónap és 2 év közötti gyermekeket, ritkább esetekben és serdülőket vagy felnőtteket érint. A betegséget a mitokondriális DNS vagy a nukleáris DNS (a SURF1 gén és néhány COX faktor) mutációi okozzák, amelyek a motoros készségek romlását és esetleg halált okoznak. (2) (1)
A MILS-szindrómát a motilitási zavarok jellemzik. disztónia a leggyakoribb megnyilvánulás. Megkezdésekor multifokális és lassan halad. Merevség, remegés, chorea, hipokinézia, myoclonus és motoros tikek társulnak. Ahogy gyorsan haladsz, az első jelek nehéz szopás, a fejszabályozás és a motoros képességek elvesztése lehetnek.
A MILS-szindróma rendkívül ritka. Még nincs gyógymód. Zsíros és alacsony szénhidráttartalmú étrend ajánlható. Különböző vitaminok és más kofaktorok kombinációi adhatók be, de a hatékonyságukat alátámasztó adatok nélkül. (3)
Kórélettani mechanizmus
mitokondrium az eukarióta sejtek nélkülözhetetlen szervei. Feladatuk a glükóz, aminosavak és zsírsavak energiájának átalakítása ATP -vé (adenozin-trifoszfát). A mitokondriumok saját DNS-sel rendelkeznek, az úgynevezett mitokondriális DNS-sel (mtDNS).
Az e DNS által kódolt információkat felhasználják az ATP termeléséhez elengedhetetlen enzimek előállítására.
Az oxidatív foszforiláció károsodását a mitokondriális vagy a nukleáris DNS mutációi okozhatják. Ez utóbbiak magukban foglalják a MILS-szindróma legtöbb etiológiáját, bár nem mindig lehet azonosítani az adott egyén befolyásolásáért felelős specifikus mutációt.
A genetikai alapoktól függetlenül a hatás mitokondriális diszfunkciót okoz. MILS-szindróma esetén az agy és a bazális ganglionok létfontosságú sejtjei érintettek, ami energiahiányhoz vezet a sejtekben, amelyek megváltoztatják a központi idegrendszert és gátolják a motoros funkciókat. (4)
A piruvát-dehidrogenáz komplex hiánya kóros mitokondriális anyagcserével jár. A citromsavciklus egy fő biokémiai folyamat, amely energiát termel szénhidrátokból. Ennek a ciklusnak a meghibásodása megfosztja a testet az energiától és túlzott laktátfelhalmozódást okoz. A laktát túlzott felhalmozódása nem specifikus tüneteket okoz (súlyos letargia, nehéz diéta, tachypnea), különösen betegség, stressz vagy magas szénhidrátfogyasztás során.
A progresszív neurológiai tünetek általában gyermekkorban kezdődnek, de születésüktől kezdve nyilvánvalóak lehetnek. Ezek lehetnek a fejlődés késleltetése, szakaszos ataxia, gyenge izomtónus, rendellenes szemmozgások vagy görcsrohamok.
Ennek az állapotnak a jellemzője az agy szürkeállományának elfajulása a necrosis és a kapilláris proliferáció pecsétjeivel. (3) (4)
A súlyos enzimhiány súlyos agyi rendellenességekhez vezethet, mivel a magzat fejlődése során hiányzik az energia. A morfológiai rendellenességek a terhesség 10 hete előtt jelentkeznek. A corpus callosum rendellenes fejlődése gyakran a MILS-szindróma prenatális megjelenésekor figyelhető meg.
A progresszív neurológiai károsodás a látszólag egészséges agyú újszülötteknél változik. A kéreg vagy a kisagy hipomielinizációja, cisztás elváltozásai és gliozisa szürkeállomány-degenerációval vagy nekrotizáló encephalopathiával fordulhat elő egyes MILS-szindrómás egyéneknél. (4) (5)
Az átvitel módja
A MILS-szindrómának különböző öröklődési mintái lehetnek. Leggyakrabban autoszomális recesszív mintázat örökli, ami azt jelenti, hogy az egyes sejtekben a gén mindkét példányának vannak mutációi. Ez a modell a nukleáris DNS-ben található génekre vonatkozik. Az autoszomális recesszív állapotban lévő egyének szülei mindegyikük hordozza a mutáns gén egy példányát, de nem mutatják az állapot jeleit és tüneteit.
Az érintett egyének 25% -ában a állapotot mitokondriális vagy anyai modell örökli. A mitokondriális DNS-ben található génekre vonatkozik. Mivel a petesejtek mitokondriumokat tartalmaznak, és nem spermiumokat, csak a nők adhatják át a gyermekeknek a mitokondriális állapotokat. (2)
jelek és tünetek
Járványtan
Az állapot nagyon ritka. Eddig világszerte több száz esetről számoltak be. A legtöbb mutáció szórványos, és a kiújulás aránya nagyon alacsony. Az állapot valódi előfordulása nem ismert, mert az E1 alfa gén enyhe mutációi az X kromoszómán tünetmentesek lehetnek, különösen nőknél.
A nemek közötti különbségek azért fordulnak elő, mert a hiányos enzimeket az X kromoszóma kódolja. A heterozigóta nők súlyos tüneteket tapasztalhatnak, bár a férfiakat ez súlyosabban érinti. A megjelenés kora újszülöttektől gyermekkorig változik, és a maradék enzimatikus aktivitástól függ. (4) (5)
Kórtörténet
Fizikális vizsgálat
Neurológiai vizsgálat
Légzésvizsgálat
Kóros arcmorfológia
Halandóság és morbiditás
A MILS-szindrómában szenvedők és az újszülöttek vagy az infantilis betegek általában az élet első éveiben halnak meg. A késő gyermekkor kezdete általában nem mindig társul a felnőttkorban való túléléssel. (5) (6)
Minden gyermek maradék enzimatikus aktivitással született, mivel a piruvát-dehidrogenáz teljes hiánya nem kompatibilis az élettel. Azok a gyermekek, akiknek normális enzimatikus aktivitása 15% vagy kevesebb, nem élik túl az újszülött periódust. A 25% feletti enzimatikus aktivitás kevésbé súlyos betegséghez kapcsolódik, ataxia és enyhe pszichomotoros retardáció jellemzi. Egyes terápiák meghosszabbíthatják a súlyosan érintett egyének életét, azonban a neurológiai károsodás progresszív jellege jelentős morbiditást okoz. (4) (6)
Diagnosztikai
Laboratóriumi vizsgálatok
Képalkotó vizsgálatok
NMR:
A születés után közvetlenül elvégzett MRI kimutathatja a kamrai dilatációt, az agy atrófiáját, a hydrancephaly-t, a corpus callosum részleges vagy teljes hiányát, a medulláris piramisok vagy az ektopiás vagy abnormális alsó olajbogyók hiányát.
A progresszív neurológiai tünetekkel rendelkező gyermekeknél végzett MR-vizsgálat szimmetrikus cisztás elváltozásokat és a kéreg, a bazális ganglionok vagy a kisagy gliózisát vagy generalizált hypomyelinációt mutathat ki.
Mágneses rezonancia spektroszkópia:
A tanulmány a MILS-szindrómában szenvedő emberek laktátszintjét mutatja. Az N-acetil-aspartát és a kolin szintje állandó a hipomielinizációban. (6) (4)
Kezelés
Az a komplex piruvát-dehidrogenáz enzimet közvetlenül stimuláló kezelés megakadályozza a szindróma akut súlyosbodását. Az acidózis korrigálása nem oldja meg az összes tünetet. Az agyi sérülések gyakoriak és korlátozzák a normális működés helyreállítását.
A kofaktor tiaminnal, karnitinnel és liponsavval való kiegészítése az orvosi terápia standard. Egyes adatok azt mutatják, hogy a tiamin nagy dózisa hatékonyabb lehet egyes mitokondriális mutációkban. (4) (6)
A tejsavas acidózis visszaszorítására ketogén szénhidráttartalmú étrendet alkalmaztak, de minimális sikerrel.
A diklór-acetát csökkenti a piruvát-dehidrogenáz komplex gátló foszforilációját. A közelmúltban kiderült, hogy a diklór-acetát 6 hónapos beadása jól tolerálható, de neurológiai javulás nélkül. A hosszú távú alkalmazás reverzibilis perifériás neuropathiával és megnövekedett transzaminázszinttel társul. Úgy tűnik, hogy a tiamin együttes alkalmazása megvédi az állatok neuropátiáját. Ennek a vegyületnek az ismeretlen előnyei miatt továbbra is kísérleti gyógyszer.
Az orális citrátot gyakran használják az acidózis kezelésére. (4) (5)