Minőségi hiányosságok a TCM gyógyszerekben PZ - Pharmazeutische Zeitung
A Német Gyógyszerészek Központi Laboratóriuma (ZL) 45 hagyományos kínai orvoslásból (TCM) származó gyógyszer gyógyszerminőségét ellenőrizte. Az eredmények ismét megmutatják, hogy a gyógyszertár mennyire fontos a szállítás előtti utolsó kontrollpontként a beteg védelme szempontjából.
A megfelelő képzettségű orvosok számának növekedésével és a sajtóban megjelenő sokféle reklámmal a hagyományos kínai orvoslás Európában is átfogó gyógyító módszerként ismeri el elfogadását, amely elsősorban fitoterápián alapul, de állati és ásványi gyógyszereket is tartalmaz. A gyógyszertárak feladatuk részeként vállalják a TCM gyógyszerek minőségbiztosítását. A gyógyszertár működési szabályzata szerint a gyógyszerész felelős a gyógyszerminőségért, ezáltal a gyógyszertári laboratóriumban elvégzendő kötelező teszt mellett az upstream beszállítók engedélyezett vizsgálati tanúsítványai is bekerülhetnek a gyógyszerek értékelésébe.
2001-ben a ZL vizsgálatot folytatott a piacon lévő TCM gyógyszerek gyógyszerészeti minőségével kapcsolatban (1). Akkor számos minta kimutatta, hogy az ólom és a higany ajánlott maximális szintjét egyértelműen túllépték. Az akkor értékelt tesztigazolások nagy része nem felelt meg a gyógyszertár működési szabályzatának.
Az esetleges betegkockázatról folytatott megbeszélések hátterében a ZL ismét ellenőrizte a TCM gyógyszerek gyógyszerészeti minőségét.
Az Aristolochia fajokkal összetéveszthető gyógyszerek is szerepeltek a szelekcióban. A mintákat különböző beszállítóktól szerezték be gyógyszertárak útján. Ezenkívül olyan gyógyszereket is elemeztek, amelyeket a ZL-hez terjesztettek vizsgálatra a Német Gyógyszerészek Gyógyszerbizottsága (AMK) által. Az 1. táblázat [technikai okokból csak a nyomtatott kiadásban] felsorolja a vizsgálatba bevont gyógyszereket.
TCM gyógyszerek tesztelése
Az Európai Gyógyszerkönyv „Általános szabályozása” (Ph.Eur. 4, 2002. kiadás) „Herbal Drugs” az alapja a gyógyszerek tesztelésének Európában. A német gyógyszerkódex (DAC) figyelembe veszi a TCM gyógyszerek sajátosságait a „Gyógynövényes gyógyszerek a hagyományos kínai orvoslásban” című keretmonográfia első bekapcsolásával a 2002. évi kiadásba (2). Ez a monográfia általános információkat tartalmaz az előállításról, az azonosság vizsgálatáról, a tisztaság teszteléséről, a tartalom meghatározásáról és a tárolásról. A „Tisztaság ellenőrzése” alatt fel vannak sorolva az elfogadási kritériumokkal rendelkező „nehézfémek” vizsgálati pontok, amelyeket a szennyező anyagokról szóló rendelet (3) tervezetéből fogadtak el, valamint az „arisztolokinsav”. A 7. DAC-minta nagy érzékenységű vékonyréteg-kromatográfiás módszert ír le, amely a gyógyszertári laboratóriumban elvégezhető az arisztolok-savak elemzésére, és ezen felül egy HPLC-módszert.
A vizsgálati bizonyítványok formája és tartalma
A gyógyszerekkel együtt kiadott igazolásokat a gyógyszertár működési szabályzatának 6. és 11. §-ában foglalt alakiságok alapján ellenőrizték. Egy kivétellel (33. minta) minden gyógyszerről rendelkezésre álltak vizsgálati jelentések. 20 dokumentum (2., 3., 6., 7., 11., 12., 16., 20–22., 27., 30–32., 34., 35., 38., 39., 42., 43. minta), többnyire öntapadós címkeként készült a gyógyszertár működési szabályai értelmében tesztigazolásoknak tekintik, mivel nem felelnek meg a 6. és 11. § követelményeinek. Az eltérések a 2001-ben már leírt kritériumokra vonatkoznak (1):
- a felelősség kiadására vonatkozó engedély hiánya
- nincs információ az egyes vizsgálati kritériumokról
- hiányzik a teszt dátuma
- nincs általános értékelés a specifikációnak való megfelelésről
Más, formálisan nem kifogásolható vizsgálati tanúsítványok nem nyújtanak információt a szennyezőanyag-analízis teljesítményéről, például nem tartalmaznak információt az aflatoxinokról (15. minta).
Vizsgálat a gyógyszerkönyv szerint
A gyógyszereket a KNK Gyógyszerkönyv monográfiái szerint elemezték (4). Néhány kivételtől eltekintve a mikroszkópos és fitokémiai úton vizsgált gyógyszerek megfeleltek a monográfiák elfogadási kritériumainak. A Bupleuri Radix esetében (17. minta) 10,1 százalékos hamut határoztak meg, a gyógyszerkönyv legfeljebb 8 százalékos hamut enged meg. Az Asari Herba illóolaj (11. minta) aránya 1,5 százalék (m/V) volt. Asari Herba (12. minta) esetében a gyógyszer nyilvánvalóan ugyanabból a tételből származik, 1,2 százalék illóolajat határoztak meg. A monográfia legalább 2 százalékot igényel .
A növényvédőszer-maradványokról
Az összes egyedi monográfiára érvényes „Általános rendelet” „Herbal Drugs” Ph. Eur. Kimondja, hogy a növényi gyógyszereknek meg kell felelniük a „peszticid-szermaradványok” vizsgálatának követelményeinek (2.8.13.). Itt szerepelnek a kiválasztott peszticidek határértékei, amelyeknek a gyógyszereknek meg kell felelniük, kivéve, ha a hatóságok bizonyos termesztési módszerek, anyagcsere vagy szerkezeti sajátosságok miatt kivételt engedélyeztek. A gyógyszerkönyvben nem szereplő peszticidekre a maximális maradékanyag-határérték - RHmV (5) vonatkozik.
A mandarin héját (Citri pericarpium) főleg a gyümölcslé gyártásának melléktermékeként nyerik; a gyógyszert gyakran peszticidekkel szennyezik (6). Ezért a 22–24. Számú mintákat a vizsgálati módszerek hivatalos gyűjtésének (az élelmiszer- és árutörvény 35. §) (7) szerint elemeztük 19 szerves klór-növényvédő szer, 7 piretroid, 17 szerves foszfor-növényvédő szer, alaklór, bróm-propilát, piperonil-butoxid és ditiokarbamátok esetében.
A kimutatott szermaradványok, mint az összes DDT, az összes fenvalerát, a klór-tririfosz (-etil és -metil), a malation, a metidation, a paration-metil a maximális szint alatt voltak a Ph.Eur szerint. A dikofol és az izokarbofosz mennyiségi meghatározása nem volt kifogásolható a maximális maradékmennyiség-szabályozás figyelembevételével (5).
Nehézfémek vizsgálata
A nehézfémek ólom-, kadmium- és higanytartalmát a minta emésztése után atomabszorpciós spektrofotometriával mértük az (1) pontban leírtak szerint. Az ólom, a kadmium és a higany elemzéseinek eredményeit a 2. táblázat foglalja össze [technikai okokból csak a nyomtatott változatban]. A vizsgált minták közül négyben meghatározták azokat az ólomértékeket, amelyek meghaladták az elfogadási határértéket (£ 5 ppm). A Lumbricus gyógyszerek (32., 33., 34. minta) ólomszintje 5,37–12,08 ppm volt. A kadmium (1,62–5,76 ppm) és a higany (0,12–0,178 ppm) szintje szintén meghaladta a 0,2 ppm kadmium és a 0,1 ppm higany elfogadási határértékeit.
Az Artemisiae capillaris Herba (6. és 7. minta) higany-expozíció jeleit mutatta (0,56 ppm és 0,747 ppm) és kadmium-tartalmát (0,404 ppm és 0,473 ppm). Összesen 9 minta a DAC határértékek alapján túl magas kadmiumszintet mutatott, négy minta pedig túl magas higanyszintet mutatott.
Mikroorganizmusokról és aflatoxinokról
A gyógyszerekből készült készítmények mikrobiológiai minőségére vonatkozó ajánlásokat a Ph. Eur. 5.1.4 tartalmazza. A gyógyszereket mikrobiológiai szennyezettségükről véletlenszerűen teszteltük a Ph. Eur. És az aflatoxinok tekintetében a DIN EN 12955 szerint. Az Angelicae sinensis Radix és a Bupleuri Radix gyógyszereket mikrobiális szennyeződés szempontjából tesztelték. Az összes szaporodásra képes baktérium száma a Ph.Eur szerint. és a specifikus mikroorganizmusok kimutatása a 4. A kategória szerint a 3. táblázatban rögzített eredményeket mutatta [technikai okokból csak a nyomtatott változatban]. A tesztelt gyógyszerek nem kifogásolhatók a 4. A kategória követelményei szerint "Kábítószerek, amelyekhez forró vizet adnak használat előtt".
A Biotae Semen és a Bupleuri Radix gyógyszereket aflatoxinokra elemeztük (4. táblázat [technikai okokból csak a nyomtatott kiadásban]). Az aflatoxin-tiltási rendelet (8) alapján ítélve a Biotae Semen mindkét mintája jelentős szennyeződést mutatott az aflatoxin B1-gyel. Az £ 2 µg/kg aflatoxin B1 határérték mellett az eredmények 22 µg/kg (15. minta) és 2,4 µg/kg (16. minta). A gyógyszerek kifogásolhatóak voltak, német gyógyszerészek gyógyszerbizottságát hívták be.
Az arisztolinsav vizsgálata
Az arisztolochosavak elemzését a 7. DAC minta alapján végeztük, emellett a HPLC-vel elválasztott csúcsokat fotodióda tömb detektálásával értékeltük. Arisztolochosavakat detektáltunk egy Asari Herba mintában (10. minta) (9). A gyártó ezt követően visszahívta a gyógyszerkészleteket a kereskedelemből.
Az Alsó-Szászországi Felső Közigazgatási Bíróság (OVG) jogilag kötelező erejű ítélete (10) szerint "a Kínából behozott kezeletlen vagy csak durván előkezelt szárított növényi részek, amelyeket a hagyományos kínai orvoslásban gyógyászati célokra használnak, nem minősülnek gyógyszereknek mint olyanok a német gyógyszertörvény (AMG) 2. szakasza értelmében. Csak akkor kapják meg ezt a rendeltetést, ha a növény több különböző részét speciálisan összerakják és összekeverik a gyógyszertárban, orvosi rendelvény alapján ”. Ennek eredményeként ezek a gyógyszerek mint nyersanyagok még nem tartoznak az AMG ellenőrzése alá, amikor behozzák őket. Ez egyaránt vonatkozik az importőrökre és a beszállítókra.
A gyógyszerész megvásárolhatja a TCM gyógyszereket közvetlenül külföldről - harmadik országok hatósági ellenőrzése nem szükséges -, majd ellenőriznie kell azok minőségét a gyógyszertárban. Általában azonban a szokásos gyógyszertári laboratórium felszerelése nem elegendő az összes szükséges vizsgálat elvégzéséhez. Ez különösen a szennyező anyagok vizsgálatára vonatkozik, amelyek a berendezés szempontjából összetettek. Ebben a tekintetben a gyógyszerész olyan vizsgálati igazolásoktól függ, amelyek formájukat és tartalmukat tekintve megfelelnek a gyógyszertári előírásoknak. Az OVG-ítélet kapcsán különös jelentőséggel bír az a kérdés, hogy a megvásárolt TCM-gyógyszerekhez csatolt vizsgálati tanúsítványokat felelős felelős személyek állították-e ki (felügyelő az AMG 15. szakasza szerint, ellenminta-szakértők az AMG 65. szakaszával összhangban).
44 mintát szállítottunk teszt bizonyítvánnyal. 20 tesztigazolás formálisan nem felelt meg a gyógyszertár működési szabályzatának követelményeinek - a megfelelő hiányosságokra már a 2001-es tanulmány rámutatott (1). Ezért értéktelenek a gyógyszertári gyakorlat szempontjából. Csak néhány tanúsítvány adott információt az elvégzett szennyezettségi vizsgálatokról és azok eredményeiről.
Figyelembe kell venni a növényi gyógyszerek nehézfém-szennyeződésének kockázatát. Ph. Eur. A 2.4.27. Alatt a növényi drogokban és a zsíros olajokban található nehézfémek vizsgálata szerepel monográfiaként. Az egyedi monográfiákon kívül azonban a gyógyszerkönyv még nem adott határértéket.
1991-ben az akkori Szövetségi Egészségügyi Minisztérium bejelentette a szakértői köröknek a nehézfémek - az ólom, a kadmium és a higany elemei - maximális koncentrációjának a növényi és állati eredetű gyógyászati termékekben való ajánlásának tervezetét (3).
Ezt a szennyezőanyag-ajánlást hivatalosan soha nem fogadták el és nem hajtották végre rendeletben. Használható azonban előre gyártott szakértői vélemény formájában, például a gyógyszerek jóváhagyási eljárásában. A szennyezőanyag-ajánlási tervezet elfogadási kritériumait szigorúan fogalmazták meg (11). A gyakorlatban bebizonyosodott, hogy sok növényi alapanyag nem felel meg ezeknek a követelményeknek, különösen a kadmium tekintetében. Az ajánlott maximális értékeket később kritikusan megvitatták az iparág széleskörű adatgyűjtése alapján. Kabelitz (12) értékelte a gyógyszeripar mintegy 12 000 ólmára, kadmiumára és higanyjára vonatkozó mintájának vizsgálati eredményeit, és javaslatokat tett e nehézfémek általános maximális szintjére vonatkozóan. Eszerint egyes gyógyszerek esetében különböző maximális mennyiségekre van szükség, amelyeket a gyakorlatban egy olyan érték alapján kell meghatározni, amely az egyes kábítószer-tételek 90 százalékánál betartható.
Azonban csak kis mennyiségű adat jelent meg a nehézfémek szennyezéséről, különösen a TCM-gyógyszerek miatt, így nem lehet megválaszolni azt a kérdést, hogy a nehézfém-szennyezés a környezet szennyeződésének köszönhető-e, vagy egy növényfaj dúsítja-e. Az elfogadható expozícióra vonatkozó megalapozott javaslatok az adatállapot alapján és a toxikológia figyelembevételével aligha indokolhatók, ellentétben az európai fitoterápia hagyományos gyógyszereivel.
Különösen az egyes gyógyszereknél kimutatott higanymennyiségek és a vizsgálatba bevont egyetlen állati gyógyszer, a Lumbricus (földigiliszta) nehézfémterhelése óvatosságra ad okot a betegek megelőző védelme tekintetében. Pontosan ebből a szempontból kívánatos lenne a nehézfémek egész Európára érvényes határértékeinek szabályozása, amely lehetővé tenné az áruk hatósági megfelelő értékelését.
Az aflatoxinok, az Aspergillus faj poliketid metabolitjai karcinogén, genotoxikus hatásúak. A káros hatások küszöbértéke nem állapítható meg. A minimalizálás elvének megfelelően az aflatoxin-tiltási rendelet (8) meghatározza a maximális mennyiséget a gyógyszergyártásban - akárcsak az élelmiszeriparban. A mikotoxinok előfordulása általában a növények nem megfelelő szárításának és tárolásának köszönhető.
A két elemzett Biotae Semen minta egyértelmű aflatoxin-terhelést mutatott, és így veszélyt jelent a betegek számára. A penészgombák régióilag korlátozott „fészkekben” fejlődnek, amelyekben magas a mikotoxin-koncentráció, míg a környező gyógyszer szinte mentes a mikotoxinoktól. Mindkét gyógyszer vizsgálati tanúsítványa nem tartalmazott információt az aflatoxinok vizsgálatának lefolytatásáról.
Az aristolochinsavak az Aristolochia fajok valódi növényi összetevői. Különböző biológiai vizsgálati modellekben mutagén aktivitást és karcinogenitást mutatnak állatkísérletekben. A Szövetségi Egészségügyi Hivatal abban az időben már 1981-ben elrendelte az arisztoloholsavat tartalmazó gyógyszerek, például a húsvéti lúgos gyógynövény engedélyének azonnali visszavonását (13).
Kínában az arisztolinsavat tartalmazó gyógyszerek a hagyományos kincsesbánya részét képezik, és nem zárható ki a más gyógyszerekkel való összetévesztés, amint azt a nephrotoxikus fogyókúrás receptekről folytatott beszélgetések megmutatták (14).
A toxikológiát figyelembe véve a TCM Kínai Akadémia Hagyományos Kínai Orvostudományi Intézete kiterjedt vizsgálatokat végzett a gyógyszerek arisztolokinsav-tartalmáról. Az aristolochinsavakat tartalmazó gyógyszereket, például a Caulis aristolochiae manshuriensis-t, amelyeket a PR China Gyógyszerkönyvében még mindig monográfia alkot, a 2005-ös kiadás felülvizsgálatával kell felváltani.
A DAC 2002-ben meghatározott kimutatásérzékeny vékonyréteg-kromatográfia arisztolochosavak számára olyan módszert kínál, amely a gyógyszertári laboratóriumban is alkalmazható a lehetséges keveredések azonosítására.
45 TCM gyógyszer vizsgálatának eredményei és a néha súlyos minőségi hiányosságok azt mutatják, hogy a betegvédelem szempontjából elengedhetetlen a gondos minőségbiztosítás a gyógyszertári laboratóriumban. Az alapos azonosságellenőrzés mellett figyelembe kell venni az olyan mérgező összetevőket, mint egyrészt az arisztolosavak, másrészt a környezeti szennyeződéseket, mint a nehézfémek, peszticidek vagy aflatoxinok.
Az egyes gyógyszerek, a Biotae Semen (Platycladi Semen) és a Lumbricus esetében különböző tételek szennyeződtek, így úgy tűnik, hogy a megfelelő minőséggel kapcsolatos sajátos problémák jelentkeznek, amelyek a kereskedelemtől külön figyelmet igényelnek.
A gyógyszertár működési szabályzata szerint az értelmes tartalmú, formálisan helyes vizsgálati igazolások különös jelentőséggel bírnak a gyógyszerminőség bizonyítékaként, de nem mentesítik a gyógyszertár vezetőségét a további vizsgálatok elvégzésének felelőssége alól, kivéve a gyógyszertári laboratóriumban végzett kötelező személyazonosság-ellenőrzést, illetve az adatok elemzésre való igénylését és értékelését.
A gyógyszertár az utolsó kontrollpont a TCM gyógyszerkészítmények betegnek történő kiadása előtt, meghatározó szerepet játszik a betegvédelemben.
A gyártók észrevételei
A tesztelt gyógyszerek forgalmazóit a közzététel előtt tájékoztatták a teszt eredményeiről, csakúgy, mint azokat a vállalatokat, amelyek gyógyszereire panaszt tett a Német Gyógyszerészi Kábítószer-bizottság. A ZL a következő nyilatkozatokat kapta:
A Yong Quan GmbH (Ennepetal) cég Asari Herba, Ch.-B. Vizsgálja meg a 03011001-et tanúsított laboratóriumban, és küldje el az eredményeket. „Van mikrohullámú emésztés (ólom 2,7 ppm, higany 0,024 ppm) és emésztés is a főzési eljárással (ólom 0,12 ppm, higany irodalom
Cím a szerzőknek:
Dr. Michael a tied
Német gyógyszerészek központi laboratóriuma
Carl-Mannich-Strasse 20
65760 Eschborn