Mysimba - Egészséges

Kereskedelmi név: MYSIMBA 8mg/90mg
Nemzetközi köznév: KOMBINÁCIÓK (NALTREXONUM/BUPROPIONUM) - 8mg/90mg
Gyógyszerforma: felszabadulás előtti tabletta.
Darab: 112 tabletta kapható előre.
Dózis (koncentráció): 8mg/90mg
Bemutatás: Doboz bliszt. DIN PVC/PCTFE/PVC/AL X 112 COMPR. Kiadás. PREL.
Gyártó: OREXIGEN
Ország: Írország
CIM kód: W63034001

ATC kód: A08AA62
A - emésztőrendszer és anyagcsere
A08 - elhízás elleni gyógyszer
A08AA - az elhízás leküzdését célzó termékek

jelzések

A Mysimba az alacsony kalóriatartalmú étrend és a megnövekedett fizikai aktivitás mellett kiegészítő terápiaként javallt a testsúly szabályozására felnőtt betegek (≥18 év) kezdeti testtömeg-indexével (BMI).

≥ 30 kg/m2 (elhízott), vagy
≥ 27 kg/m2 és 8% (64 mmol/mol) a kiinduláskor, a HbA1c változása a célidőben -1,1% volt a naltrexon/bupropion kombinációban, szemben a placebó 0,5% -ával . A naltrexon/bupropion kombinációval kezelt betegeknél az éhomi vércukorszint, az éhomi inzulin, a HOMA-IR és az egyéb antidiabetikus gyógyszereket igénylő betegek százalékos arányának javulását figyelték meg a placebóval kezelt betegeknél.

A kardiovaszkuláris és metabolikus paraméterek változása a kiindulási értéktől az 56. hétig az NB 301, NB 302 és NB-304 3. fázisú vizsgálatokban, és az NB 303 3. fázisú vizsgálatban a kiindulási értéktől a 28. hétig

56 hét adatai						28 hét adatai
NB-301		NB-302		NB-304		NB-303
NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Teljes elemzési készlet+
N	471	511	482	193	265	159	825	456
Derék kerülete, cm	-6,2 *	-2.5	-10,0 *	-6.8	-5,0 *	-2.9	-6,2 *	-2.7
Trigliceridek,% szerkesztés	-12,7 *	-3.1	-16,6 *	-8.5	-11,2 *	-0.8	-7,3 *	-1.4
HDL-C, mg/dl	3,4 *	-0.1	4,1 *	0.9	3,0 *	-0,3	1,2 *	-1.4
LDL-C/HDL-C arány	-0,21 *	-0,05	-0,05 *	0.12	-0,15 *	0,04	-0,15 *	0,07
HbA1c,%	Nem szükséges				-0,6 *	-0.1	Nem szükséges
Az éhomi vércukorszint, mg/dl	-3,2 *	-1.3	-2.4	-1.1	-11.9	-4.0	-2.1	-1.7
Éhomi inzulin, változás%	-17,1 *	-4.6	-28,0 *	-15.5	-13.5	-10.4	-14,1 *	-0.5
HOMA-IR, változás%	-20,2 *	-5.9	-29,9 *	-16.6	-20.6	-14.7	-16,4 *	-4.2

+ LOCF alapján, a gyógyszerrel kapcsolatos utolsó megfigyelés adatainak extrapolálásával.

* P-érték 90%), de a naltrexon az első passzus jelentős hatását éri, ami korlátozza a szisztémás biohasznosulást, a szisztémás keringést sértetlenül elérve csak 5-6%.

Azokban az esetekben, amikor a naltrexon/bupropion kombinációt magas zsírtömeggel együtt alkalmazták, a naltrexon AUC és Cmax 2,1-szeres és 3,7-szeres, a bupropion AUC-értéke pedig 1-szeresére nőtt. 4-szer, illetve 1,8-szor. Stabil állapotban az étel okozta hatás a naltrexon esetében az AUC 1,7-szeres, a Cmax 1,9-szeres, a bupropion esetében pedig 1,1-szeres, és 1,3-szoros. A klinikai tapasztalatok különböző étkezési körülményeket tartalmaztak, és ösztönzik a naltrexon/bupropion tabletták étellel való kombinációjának alkalmazását.

Az orálisan beadott naltrexon és naltrexon/bupropion (Vss/F) kombinációjaként a bupropion átlagos egyensúlyi eloszlási térfogata 5697 liter, illetve 880 liter volt. A plazmafehérje-kötődés nem túl kiterjedt a naltrexon (21%) vagy a bupropion (84%) esetében, ami azt jelzi, hogy a gyógyszerkölcsönhatás elmozdulás miatt alacsony.

Metabolizmus és elimináció:

A naltrexon/bupropion tabletta egyszeri orális beadását követően egészséges betegeknél a T½ átlagos eliminációs felezési ideje naltrexon esetében körülbelül 5 óra, bupropion esetében pedig 21 óra volt.

A naltrexon fő metabolitja a 6-béta-naltrexol. Habár alacsonyabb hatékonyságú, mint a naltrexon, a 6-béta-naltrexol lassabban eliminálódik, és így sokkal nagyobb koncentrációban található meg a keringésben, mint a naltrexon. A naltrexont és a 6-béta-naltrexolt nem metabolizálják a citokróm P450 enzimek, és in vitro vizsgálatokban nem képesek gátolni vagy indukálni a fontos izoenzimeket. A naltrexont főleg 6-béta-naltrexollá metabolizálják a dihidrodiol-dehidrogenázok (DD1, DD2 és DD4). További fő metabolikus útvonalak a 2-hidroxi-3-O-metil-naltrexon és a 2-hidroxi-3-O-metil-6-béta-naltrexol metabolitjai, amelyeket katekol-O-metil-transzferáz (COMT) és glükuronidáció közvetítenek., amelyet az UGT1A1 és az UGT2B7 közvetítenek.

A naltrexont és metabolitjait főleg a vesék választják ki (az adag 37-60% -a). A naltrexon renális kiválasztásának származtatott értéke orális alkalmazás után, a plazmafehérje-kötődéshez igazítva 89 ml/perc. A fő eliminációs útért felelős enzim nem ismert. A székletürítés kisebb eliminációs út.

A bupropion intenzíven metabolizálódik három aktív metabolit képződésével: hidroxibupropion, treohidrobupropion és eritrohidrobupropion. A metabolitok felezési ideje hosszabb, mint a bupropion, és nagyobb mértékben felhalmozódnak. In vitro eredmények arra utalnak, hogy a CYP2B6 a fő izoenzim, amely részt vesz a hidroxibupropion képződésében, míg a CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 és 2E1 kevésbé vesz részt. Ezzel szemben a szakirodalom szerint a treohidrobupropion képződését a 11-béta-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz 1. közvetíti. Az eritrohidrobupropion képződéséért felelős metabolikus út nem ismert.

A bupropion és metabolitjai gátolják a CYP2D6-ot. A hidroxibupropion plazmafehérjéhez való kötődése hasonló a bupropionéhoz (84%), míg a másik két metabolit kötődési szintje kb.

Miután 14 mg 14C-vel jelölt bupropion-hidrokloridot orálisan adtak embereknek, a radioaktivitás dózisának 87% -át, illetve 10% -át a vizeletből és a székletből nyerték fel. Az orális bupropion dózisban kiválasztott változatlan frakció 0,5% volt, amely megállapítás összhangban áll a bupropion metabolizmusának kiterjedt természetével.

A naltrexon/bupropion kombináció napi kétszeri beadását követően a naltrexon nem halmozódik fel, míg a 6-béta-naltrexol idővel felhalmozódik. Felezési ideje alapján a becslések szerint a 6-béta-naltrexol körülbelül 3 nap alatt stabil koncentrációt ér el. A bupropion metabolitjai (és kisebb mértékben a nem metabolizált bupropion) felhalmozódnak, és megközelítőleg egy hét alatt elérik a koncentrációk állandó állapotát. Nem végeztek vizsgálatokat, amelyek összehasonlították volna a naltrexon/bupropion kombináció, retard tabletták AUC vagy Cmax értékeit a bupropion PR vagy a naltrexone IR kezelésével, egyetlen gyógyszerként, több dózisú adagolásban (pl. koncentrációk egyensúlya).

Speciális betegcsoportok

Nem és faj: A naltrexon/bupropion kombináció centralizált adatelemzése nem mutatott ki szignifikáns különbségeket a nem vagy a faj alapján a bupropion vagy a naltrexon farmakokinetikai paramétereiben. Másrészt csak a fehér és a fekete betegeket vizsgálták jelentős mértékben. A nem vagy a faj alapján dózismódosításra nincs szükség.

Idősek: A naltrexon/bupropion kombináció farmakokinetikáját nem értékelték idős populációban. Mivel a naltrexon és a bupropion metabolitjai a vesén keresztül választódnak ki, és az időseknél nagyobb valószínűséggel csökken a vesefunkció, az adagot óvatosan kell kiválasztani, és hasznos lehet a vesefunkció monitorozásában. A naltrexon/bupropion kombinációval történő kezelés 75 évesnél idősebb betegeknél nem ajánlott.

Dohányosok: A naltrexon/bupropion kombináció adatainak centralizált elemzése nem mutatott ki szignifikáns különbséget a dohányzók és a nem dohányzók között a bupropion vagy a naltrexon plazmakoncentrációit illetően. A cigaretta dohányzásának a bupropion farmakokinetikájára gyakorolt hatásait mindkét nemből 34 egészséges önkéntesnél vizsgálták; Közülük 17 krónikus cigarettaszívó és 17 nem dohányzó volt. A bupropion-hidroklorid egyszeri 150 mg-os adagjának orális beadása után nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a dohányzók és a nem dohányzók között a Cmax, a felezési idő, a Tmax, az AUC vagy a bupropion vagy aktív metabolitjainak clearance-e tekintetében.

Májkárosodás: Nincsenek farmakokinetikai adatok a naltrexon/bupropion kombinációról májkárosodásban szenvedő betegeknél. A közzétett szakirodalomban rendelkezésre álló információk és az egyes alkotórészeket tartalmazó meglévő gyógyszerek dokumentációja alapján a szisztémás expozíció szignifikánsan magasabb a bupropion és metabolitjai (kétszer-háromszor), valamint a naltrexon és metabolitjai esetében (akár tízszeres). közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő cirrhosisban szenvedő betegeknél. A naltrexon/bupropion kombináció ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott.

Vesekárosodás: Egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatot végeztek a naltrexon/bupropion kombinációval enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a normál vesefunkciójú betegekéhez képest. E vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a görbe alatti terület a naltrexon és metabolitjainak plazmakoncentrációja, valamint a bupropion és metabolitjai plazmakoncentrációja esetében kétszerese volt a közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, kisebb növekedéssel. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ezen eredmények alapján enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkenteni kell a naltrexon/bupropion maximális ajánlott napi adagját (lásd 4.2 pont). A naltrexon/bupropion kombináció ellenjavallt végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

A preklinikai biztonságossági adatok

A bupropion és a naltrexon kombinációjának alkalmazásának hatásait állatokon nem vizsgálták.

Az egyes összetevőkre vonatkozó nem klinikai adatok a hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogén potenciál-vizsgálatok alapján nem mutattak különleges veszélyt az emberre. A nem klinikai vizsgálatok során minden hatást csak olyan expozícióknál figyeltek meg, amelyek a maximális emberi expozícióhoz képest elég magasnak tekinthetők, ami azt jelzi, hogy a klinikai alkalmazás szempontjából kevés jelentőségű. Van azonban néhány bizonyíték hepatotoxicitásra a dózis növelésével, mivel terápiás és magasabb dózisoknál reverzibilis növekedést figyeltek meg az emberi májenzimekben (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az állatkísérletek során májváltozásokat figyeltek meg, de ezek tükrözik a májenzim-induktor hatását. Az ajánlott emberi dózisoknál a bupropion nem indukálja saját metabolizmusát. Ez arra utal, hogy a laboratóriumi állatok májadatai csak korlátozott jelentőséggel bírnak a bupropion alkalmazásának kockázatának felmérésében.

Mérgező hatások a reproduktív funkcióra:

A naltrexon (100 mg/kg/nap, körülbelül 30-szor nagyobb dózis, mint a naltrexon/bupropion kombináció által biztosított dózis, az mg/m2 értéknek megfelelően) jelentősen megnövekedett az álvemhességben patkányokban. A párzásban részt vevő nőstény patkányoknál a terhességi arány is csökkent. Ezen adagolási értékeknél nem volt hatással a hím termékenységre. Ezeknek a megfigyeléseknek az emberi termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

Megállapították, hogy a naltrexon embriocid hatást mutat patkányokban, ha a naltrexont 100 mg/kg/nap dózissal (a naltrexon/bupropion kombináció dózisának 30-szorosa) adják vemhesség előtt és alatt - például és nyulak 60 mg/kg/nap dózist kaptak (36-szor nagyobb, mint a naltrexon/bupropion kombináció dózisa) az organogenezis során.

Egy termékenységi vizsgálat bupropionnal patkányokban legfeljebb 300 mg/kg/nap dózisokkal, amely a naltrexon/bupropion kombináció dózisának nyolcszorosa, nem mutatott bizonyítékot a termékenység károsodására.

genotoxicitás:

A naltrexon negatívnak bizonyult a következő in vitro genotoxicitási vizsgálatokban: bakteriális reverz mutációs teszt (Ames-teszt), öröklött transzlokációs teszt, testvérkromatid-csere teszt CHO-sejteken és egérmutációs genetikai mutációs teszt. A naltrexon in vivo egér mikronukleus tesztben negatívnak bizonyult. Ezzel szemben a naltrexon pozitívnak bizonyult a következő teszteknél: a Drosophila recesszív letális génfrekvencia-teszt, az E. coli és a WI-38 sejtek nem specifikus DNS-helyreállítási hibáinak vizsgálata és a metilált hisztidin-maradékok vizeletvizsgálata. Ezeknek az egyértelmű megállapításoknak a klinikai jelentősége nem ismert.

A genotoxicitási adatok azt mutatják, hogy a bupropion gyenge mutagén a baktériumokban, de nem mutagén emlősökben, ezért nem jelent potenciális veszélyt genotoxikus szerként az emberre. Egereken és patkányokon végzett vizsgálatok megerősítik, hogy ezeknél a fajoknál nincs karcinogenitás.