Oktreotid a chilothorax kezelésében felnőtteknél Klinikai elemzés
A Robert Bosch Kórház Schillerhöhe Klinikájáról, a Tübingeni Egyetem Gerlingeni Akadémiai Oktató Kórházából Torakális Sebészeti Osztály vezető orvos: Dr. G. Friedel Octreotide a chilothorax kezelésében felnőtteknél A klinikai gyógyszerhatások és mellékhatások elemzése Nyitó disszertáció az orvosi doktori fokozat megszerzéséhez a tübingeni Eberhard Karls Egyetem Orvostudományi Karán, Barbara Berg, Kaufbeuren, 2012
Dean: Dr. professzor I. B. Autenrieth 1. előadó: professzor Dr. T. Walles 2. előadó: Privatdozent Dr. H.-G. Kopp 2
"A nyirok a legfinomabb, legintimebb és legfinomabb dolog az egész testben. Az ember mindig a vérről és annak rejtelmeiről beszél, és különleges gyümölcslevnek nevezi. De a nyirok végül is csak a gyümölcslevek lé, a lényeg. Vértej, nagyon finom csepegtető. " Feladó: Thomas Mann - A varázshegy 3
Tartalom 1 Bevezetés. 11 1.1 A chylothorax meghatározása. 11 1.2 A nyirokrendszer anatómiája és élettana. 12 1.3 A chylothorax etiológiája. 17 1.3.1 Elsődleges chylothorax. 17 1.3.2 Másodlagos chylothorax. 19 1.4 A chylothorax diagnózisa. 20 1.5 A chylothorax terápiája. 23 1.5.1 Konzervatív megközelítés. 23 1.5.1.1 Diéta. 23 1.5.1.2. Embolizáció. 25 1.5.1.3 Rádió/kemoterápia. 25 1.5.2 Sebészeti beavatkozás. 26 1.5.2.1. A mellkas elvezetésének telepítése. 26 1.5.2.2 Pleurodesis. 26 1.5.2.2.1. Tetraciklin pleurodesis. 26 1.5.2.2.2 Talkum pleurodesis. 26 1.5.2.2.3. Pleurectomia. 27 1.5.2.3. A mellkasi csatorna kötése. 27 1.5.3 A chilothorax kezelési algoritmusa. 29 1,6 oktreotid. 31 1.6.1 Általános. 31 1.6.2 Működési mód. 32 1.6.3 Nem kívánt hatások. 34 1.6.4 Interakciók. 35 1.6.5 Előkészületek Németországban. 35 1.6.6 Oktreotid a chylothorax kezelésében gyermekeknél. 35 1.7 Tudományos kérdés. 38 2 Anyag és módszerek. 40 2.1 Tanulmányterv. 40 5
2.2 betegcsoport. 40 2.3 Adatgyűjtés. 40 2.3.1 Módosított APACHE II pontszám. 41 2.3.1.1 APACHE II.43 2.3.1.1.1 Akut élettani pontszám. 43 2.3.1.1.2 Korosztályi pontok. 44 2.3.1.1.3 Krónikus egészségügyi pontszám. 44 2.3.1.2 Módosított APACHE II pontszám. 45 2.4 Hőmérsékletmérés. 46 2.5 Vízelvezetés kezelése. 46 2.6 Oktreotid terápia. 47 2.7 Értékelés és statisztikai elemzés. 47 3 eredmény. 48 3.1 Betegcsoport. 48 3.2 A két vizsgálati csoport összetétele. 50 3.3 Módosított APACHE II pontszám. 52 3.4 Sebészeti beavatkozás. 53 3.5 A pleurodesis típusainak gyakorisága. 54 3.6 Mellkasi elvezetési veszteségek. 56 3.7 A mellkasi cső kezelésének időtartama. 57 3.8 A diéta időtartama. 58 3.9 Az oktreotid terápia időtartama. 59 3.10 A kórházi tartózkodás időtartama. 60 3.11 A legfontosabb vizsgálati eredmények összefoglalása. 61 3.12 Az oktreotid terápia mellékhatásai. 62 3.12.1 A vérnyomásra gyakorolt hatás. 64 3.12.2 A pulzusra gyakorolt hatás. 65 3.12.3 A testhőmérsékletre gyakorolt hatás. 65 3.12.4 A gyomor-bél traktusra gyakorolt hatás. 66 4 Megbeszélés. 68 4.1 Vizsgálati populáció. 72 4.2 Módosított APACHE II pontszám. 72 6
4.3 A mellkas lefolyásának tartózkodási ideje és TD veszteségei. 73 4.4 A kórházi tartózkodás időtartama. 73 4.5 A diéta időtartama. 74 4.6 Oktreotid terápia mellékhatásai. 74 4.7 Gazdasági tényező. 76 5 Összegzés. 77 6 Irodalomjegyzék. 79 7 Függelék. 86 7.1 Egyéni jelentés. 86 7.2 A módosított APACHE II pontszám formanyomtatványa. 90 8 Köszönetnyilvánítás. 91 9 Publikációk. 92 7
Az ábrák és táblázatok felsorolása Ábra 1. ábra: A nyirokrendszer topográfiája 14 2. ábra: A nyirokerek szövettana 15 3. ábra: Röntgen (A) és CT (B) bal chylothoraxszal 21 4. ábra: Műtéti hely (A) és TD szekréció ( B) a chilothorax esetében 23 5. ábra: A chileothorax műtéti beavatkozási lehetőségei 28 6. ábra: A másodlagos CTX kezelési algoritmusa felnőttekben 30 7. ábra: A szomatosztatin (A) és az oktreotid (B) szerkezeti képlete 32 8. ábra: CTX terápia gyermekeknél 37 9. ábra: A vizsgált populáció bemutatása 49 10. ábra: A CTX kezelésének száma a 2000 és 2010 közötti években 50 11. ábra: Módosított APACHE II pontszám 52 12. ábra: Sebészeti beavatkozás 53 13. ábra: A pleurodesis típusainak gyakorisága 55 ábra. 14. ábra: Mellkasi elvezetési veszteségek 56 15. ábra: A mellkasi lefolyók tartózkodási ideje 57 16. ábra: A diéta időtartama 58 17. ábra: Az oktreotid terápia időtartama 59 18. ábra: A kórházi tartózkodás időtartama 60 19. ábra: Az oktreotiddal töltött napok áttekintése Alkalmazás OCT (+) betegeknél 62 20. ábra: Temporal V Betegszámok előzményei 63 21. ábra: Szisztolés és diasztolés vérnyomásértékek (AV) 64 22. ábra: Szívfrekvencia (AV) 65 23. ábra: Testhőmérséklet (AV) 66 24. ábra: A bélmozgások/GI tünetek összehasonlítása 67 25. ábra: Módosítva APACHE II pontszám 90 8
Táblázatok 1. táblázat: Az elsődleges chilothorax okai 18 2. táblázat: A másodlagos chylothorax okai 19 3. táblázat: A mellhártya defektusának specifikus paraméterei 22 4. táblázat: Zsírmentes vagy alacsony zsírtartalmú étrend termékei 24 5. táblázat: Az oktreotid terápia mellékhatásai 34 6. táblázat: Oktreotid-készítmények 35 7. táblázat: APACHE II - halálozási arány 42 8. táblázat: APACHE II - akut élettani pontszám 43 9. táblázat: APACHE II - életkor-pontok 44 10. táblázat: APACHE II - krónikus egészségi pontszám (1.)/2) 44 11. táblázat: APACHE II - Krónikus egészségügyi pontszám (2/2) 45 12. táblázat: CTX genezis a vizsgálati csoportokban 51 13. táblázat: Alcsoportok összehasonlítása: életkor, nem, hely 51 Táblázat 14: Klinikai kezelési eredmények 61 15. táblázat: Irodalmi áttekintés (1/2): A szomatosztatin (analógok) használata a CTX 70 kezelésére 16. táblázat: Irodalmi áttekintés (2/2): A szomatosztatin (analógok) használata a CTX kezelésére 71 9
Rövidítések ábra ábra ACVB aortocoronary vénás bypass AZ általános állapot vagy CTX chylothorax D. Ductus és mtsai. és mások (és többek között) FiO 2 belégzési oxigénkoncentráció h óra HSM pacemaker ICR intercostalis tér iv. intravénás n/a nincs megadva LAM Lymphangiomyomatosis LCT hosszú láncú trigliceridek LYMF Lymphangioleiomyomatosis MAP átlagos artériás nyomás MCT közepes láncú trigliceridek MW átlag n szám mellékhatások OCT oktreotid terápia oktreotiddal (+ NW) mellékhatások OCT oktreotid terápia OCT (+ NW) (-) oktreotid terápia nélkül p szignifikancia szint sc szubkután SIRS szisztémás gyulladásos válasz szindróma SST szomatosztatin tab. TPN táblázat: teljes parenterális táplálás (teljes parenterális táplálás) TD mellkasi elvezetés (n) V. Vena VAT video-segített torakoszkópia vs. például 10
Truncus jugularis sinister: a fej és a nyak bal oldaláról irányítja a nyirokot a V. jugularis interna mentén. Truncus bronchomediastinalis balra: a mellkasüregben található a gerinc közelében, a nyirokot a bal mellkasfalból, a bal tüdőből és a hátsó mediastinum bal feléből szállítja. Truncus subclavius sinister: biztosítja a vízelvezetést a bal karból és a bal hónaljból az V. subclavia mentén. A dexter nyirokcsatorna a véna derékszögébe nyílik. Ez a rövid, alig 1 cm hosszú törzs viszi a nyirokot a test felső felének jobb oldaláról és a máj felső részéről. A ductus lymphaticus dexter következő mellékfolyói vagy a jobb oldali vénaszögbe történő közvetlen összefolyás gyakoriak: Truncus jugularis dexter: a fej és a nyak jobb oldaláról irányítja a nyirokot. Truncus subclavius dexter: a jobb karból és a jobb hónaljból szállítja a nyirokot. Truncus bronchomediastinalis dexter: a jobb tüdő és a jobb mellkasfal nyirokát, valamint a mediastinum jobb felét hordozza. 13.
1. ábra: A nyirokrendszer topográfiája A B A perifériás nyirokrendszer (A) és a központi nyirokelvezetési utak (B) ábrázolása (módosítva [37,41] -től) Az embriológiai fejlődés során a mellkasi csatorna kétoldalú szerkezet. Ez azt jelenti, hogy számos anatómiai változat fordulhat elő. Normális topográfiai tanfolyam csak a lakosság mintegy 65% -ánál található meg. A lakosság 40% -ában a mellkasi csatorna kétszer fut, ritkábban többszörös. Ezek az ágak plexus formában egyesülhetnek, egymástól függetlenül végződhetnek, vagy együtt áramolva közös vezetéket alkotnak. Ritka esetekben a mellkasi csatorna felső része két lefolyóra oszlik, egy törzs a szokásos módon fut, egy törzs a jobb subclavia vénájába vezet. Ez a nagy változatosság 14
növeli a posztoperatív chyle szivárgások kockázatát a gondos boncolás ellenére [17,65,81]. A nyirokrendszer fő célja fehérjék és egyéb anyagok eltávolítása az interstitialis térből, amelyek nem tudnak felszívódni a vér kapillárisaiba. Különösen fontosak a gyomor-bél traktusban felszívódó anyagok, különösen a zsírok szállítása. Ennek megfelelően a nyirokkapillárisok fala áteresztő a zsírok és fehérjék számára. De a cukor és az elektrolit oldatok behatolhatnak a nyirokkapillárisok egyrétegű endotheliumának falaiba is [80]. 2. ábra: A nyirokerek szövettana (ábra módosítva [85] -ből) Schmidt és mtsai. [80] a nyirok interstitialis folyadékból áll, átlagos fehérjetartalma kb. 20 g/l. Ettől az átlagértéktől azonban lokálisan jelentős eltérések vannak az emberi testben: máj 60 g/l, bélrendszer 30-40 g/l, szív 30 g/l, izmok 20 g/l. Ez a változatosság a vérkapillárisok különböző permeabilitásával magyarázható. 15-én
Koleszterinszint (> 200 mg/dl) és hiányzó kilomikronok. A máj chilothorax esetében a defektálandó folyadék olyan transzudátum, amelynek tipikusan alacsonyabb a koleszterinszintje (110 mg/dl 200 mg/dl összes lipidszint> 400 mg/dl LDH> 1000 U/l> 700 U/l glükóz 3 g/dl limfociták ++ leukociták> 15000/µl chilomikronok ++ - ph érték> 7,4 12 szénatom) gyorsabban hasadnak fel a belekben, vagy a bél hámsejtjei hasadás nélkül felszívódnak, szabad vérben zsírsavként találhatók meg, vagy csak albuminhoz kötődnek szabadon keringenek, és a portális vénán keresztül közvetlenül a májba szállítják. Az LCT azonban 23-ban lesz
6. ábra: A másodlagos CTX kezelésének algoritmusa felnőtteknél Effúziókönnyítés TD Effusion segítségével 1500 ml/24 óra Konzervatív alapterápia (14 nap) Effúzió 500 ml/24 óra Konzervatív terápia A CTX MCT diéta CTX perzisztenciájának felfüggesztése 1 hétig folytatjuk Lymphography, diagnostic a. a CTX intervenciós felfüggesztése a CTX kiterjesztett operatív terápiájának folytatása az MCT diéta folytatása 1 hétig A CTX felfüggesztése a CTX fenntartása (n. [9]. ábra) 30
1.6 Oktreotid A CTX új terápiás megközelítése a szomatosztatin vagy annak szintetikus analóg oktreotidjának gyógyszeres kezelése. Ezek a hormonok gátló hatást gyakorolnak a gyomor-bél traktusra és az endokrin rendszerre. A bélpeptidek szekréciója gátolt, aminek szintén csökkentenie kell a chyle áramlását [66]. Ezeknek az anyagoknak a chilothorax kezelésére való használata nem engedélyezett. A felnőttek gyógyhatású chylothorax terápiájának bizonyítékai kizárólag egyedi eseteken alapulnak. Nagyobb kohorsz elemzések vagy jobb minőségű randomizált vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. 1.6.1 Általános tudnivalók Az oktreotid egy 8 aminosavból álló ciklikus peptid, amelyet először 1982 körül szintetizáltak, és ugyanazon kötés szempontjából releváns Phe-Trp-Lys-Thr aminosav-szekvenciával rendelkezik, mint a természetes szomatosztatinban. Kémiai neve: D-fenil-alanil-L-ciszteinil-L-fenil-alanil-D-triptofil-L-lizil-L-treonil-N - [(1 R, 2R) -2-hidroxi-1- (hidroxi-metil) -propil] - L-cisztein-amid-ciklo (27) diszulfid. Maga a szomatosztatin egy 14 vagy 28 aminosavból álló peptidhormon, amely mind a központi idegrendszerben, mind a gasztroenteropancreatikus rendszerben kimutatható. 31
7. ábra: A szomatosztatin (A) és az oktreotid (B) szerkezeti képlete A szomatosztatin B-oktreotid (n. [40] ábra) (n. [39] ábra) 1.6.2 Hatásmód A szomatosztatin elsődleges hatása az, hogy gátolja a Növekedési hormon (GH) és tirotropin (TSH) a hipofízis elülső mirigyéből, valamint inzulinból, glukagonból, szerotoninból, gasztrinból, szekretinből, motilinből és más vazoaktív bélpeptidekből, pl. neuroendokrin emésztőrendszeri daganatokból [48]. Az oktreotid, mint hosszú hatású szomatosztatin-analóg, a nyirokfolyadék felszabadulásának csökkenéséhez is vezet, amikor a nyirokszövetben lévő szomatosztatin-receptorokhoz dokkol [86]. Az oktreotid különösen nagy affinitással kötődik az SSTR2 és SSTR5 receptor altípusokhoz. A szomatosztatin receptorok szövetspecifikus eloszlást mutatnak. Eddig nincsenek ismeretek az oktreotid affinitásának klinikai relevanciájáról a különféle altípusokra [27,54]. Ezenkívül a nyirokáramlást közvetetten gátolja az érellenállás növekedése a splanchnikus területen és az ebből eredő gyomor-bél véráramlás csökkenése. Ez növeli a 32 bél felszívódását
1.6.3 Mellékhatások Különböző mellékhatásokat határoztak meg az oktreotid terápiában. 5. táblázat: Az oktreotid terápia mellékhatásai Szervrendszer Helyi/bőr gasztrointesztinális máj endokrin kardiovaszkuláris légzőszervi hematológiai neurológiai egyéb tünetek Fájdalom, égő érzés, bőrpír, duzzanat az injekció beadásának helyén Túlérzékenységi reakció anafilaxiáig Ideiglenes hajhullás Öblítés, kipirulás, hányinger, láz Étvágy Puffadás, hasmenés, ileus steatorrhea, hasnyálmirigy-gyulladás, kolecystitis, kolelithiasis, kolesztázis, hyperbilirubinemia, hepatitis, megnövekedett transzaminázszintek, hipo-/hiperglikémia, hipotireózis, dehidráció/vízvisszatartás hyponatraemia, gynecomastia, galactorrhea, hyperhythmia, hyperhythmia, hypertiaria, hypertiapiás, hypertiaria, hypertiapiás, hypertiaria, hypertiapiás, hypertiapiás, arteriás arteriás, hypertiaria, hypertiapiás, arteriás arteriás arteriás aritmia, A szív tengelyének forgása dyspnoe thrombocytopenia fáradtság, álmatlanság fejfájás, szédülés, félelem, zavartság, depresszió, hátfájás, arthralgia, izomgörcsök váll és B fájó 34
8. ábra: CTX terápia gyermekeknél Chylothorax diagnózis Zsírmentes étrend/MCT diéta 1 hétig Sikeres zsírmentes étrend összesen 6 hétig a diagnózis óta 1x/hét lipid infúzió TPN 1 hétig Sikeres zsírmentes diéta összesen 8 hétig 1x/heti lipid infúzió diagnózis óta Adjuváns terápia: TD-szívás 5 cm H 2 O immunglobulinok, ATIII, fibrinogén, albumin, elektrolitok, hidrogén-karbonát infúzió szomatosztatinnal 3,5/7/10/12 µg/kg/h (napi dózisnövelés) A pajzsmirigyhormonok kontrollja TPN Ha után 3 napig nem járt sikerrel, a következő 3 napban elkeskenyedett. Sikeres zsírmentes étrend összesen 8 hétig a diagnózis óta 1x/hét lipid infúzió Adjuváns terápia: TD szívás 5 cm H 2 O immunglobulinok, ATIII, fibrinogén, albumin, elektrolitok, hidrogén-karbonát szubsztitúciója Perzisztens chylothorax 4 hét operatív beavatkozás után, az AZ függvényében. Postop. TPN 2 hétig. Zsírmentes étrend a műtét után 8 hétig. (A [15] szerint módosított ábra) 37
Az értékelés célja 1. Áttekinteni az oktreotid hatékonyságát primer vagy szekunder CTX-ben szenvedő felnőttek kezelésében. 2. a lehetséges mellékhatások azonosítása a gyermekgyógyászatban vagy a jóváhagyott alkalmazásokból származó ismert mellékhatás-profil alapján. 39
2 Anyag és módszerek 2.1 A vizsgálat megtervezése Retrospektív egyközpontú kohorsz analízist végeztünk. 2.2 Betegcsoport: Visszamenőleg rögzítettük és kiértékeltük azoknak a betegeknek a kezelését, akiknél CTX-t kezeltek 2000 és 2010 között a Schillerhöhe Klinikán, a mellkasi sebészeti osztályon. Az elemzést a Tübingeni Orvostudományi Kar illetékes etikai bizottsága hagyta jóvá (268/2010A szavazás). 2.3 Adatgyűjtés A terápiás eredmények rögzítése érdekében az egyes betegekre vonatkozóan a következő paramétereket rögzítették az orvosi dokumentációból: a kezelés kora, neme, testmagassága, súlya (felvételkor és kivitelkor), a chylothorax genezisének BMI-oldala: elsődleges, másodlagos alapbetegség, a chylothorax feltételezett oka, a veszteségek összege A mellkasi elvezetésről A mellkasi elvezetési kezelés időtartama A diéta betartása A diéta időtartama A beavatkozás típusa: szúrás, mellkaselvezetés elhelyezése, áfa, mellkastomia Az operatív beavatkozás specifikációja 40
A pleurodesis típusa: Szupramicin, talkum, PleurX katéter telepítése, pleurectomia, termikus pleurodesis Terápia oktreotiddal vagy anélkül összegyűjtve: a műtét időpontja a diagnózis CTX terápia megkezdése oktreotid hasmenéssel *, székrekedéssel *, émelygéssel, étvágytalansággal laboratóriumi értékek pl. Vércukor, BGA, májértékek, amiláz, lipáz, teljes fehérje, albumin, koaguláció, CRP, leukociták, elektrolitok, vér lipidek, pajzsmirigy értékek, vérnyomás, pulzusszám, EKG változások * testhőmérséklet, szédülés, neurológiai tünetek, szorongás allergia, kiütés, öblítés Változás a gyógyszeres kezelés során A * -gal jelölt paramétereket csak akkor értékelték, ha a tüneteket egyidejűleg vagy később kezelték. 2.3.1 Módosított APACHE II pontszám Annak érdekében, hogy az egyes betegek állapotát egységes nomenklatúrában lehessen leírni, és statisztikailag rögzíteni lehessen a meghatározott pontértékek alapján, az APACHE II beteg pontszámítási rendszert alkalmazták és módosították az alábbiakban leírtak szerint annak retrospektív felhasználásának lehetővé tétele érdekében. 41