Orrpolipok Klasszikus vs.
Beteg Orrpolipok, az orvosi kifejezés "Polyposis nasi", Gyakran közös problémájuk van: A közfelfogásban az orrpolipokat" ártalmatlannak "tekintik, és egyes betegcsoportok nem érik el a kívánt sikert a klasszikus terápiákkal. Az érintetteknek ezért állandóan meg kell élniük kellemetlen panaszaikat. Az alagút végén azonban van fény, mert új terápiákat kutatnak, és néhányuk hosszú utat tett meg. Miért nem olyan hatékonyak a klasszikus orrpolip-terápiák? Hogyan profitálhatnak az orrpolip betegek az új terápiás megközelítésekből? A MeinAllergiePortal beszélt Prof. Dr. med. Dr. h.c. Claus Bachert, a fül-orr-gége osztály tanszékvezetője, a Genti Egyetem felső légúti kutatólaboratóriumának vezetője az orrpolipok új terápiáiról: biológia, újraindítási műveletek, kutatás!
Prof. Bachert, mely terápiákat alkalmazzák jelenleg az orrpolipoknál?
A polyposis nasi kezelésére engedélyezettek a helyi glükokortikoszteroidok, azaz az orrspray-k, amelyeket dupla adagban alkalmaznak, például az allergiás nátha kezeléséhez képest.
Az ezzel kapcsolatos vizsgálatok azt mutatják, hogy ez a terápia megváltoztathatja az orrpolip pontszámát, vagyis az orrban mért orrpolip tömegét. A helyi glükokortikoszteroidok hatása azonban a legjobb esetben is csekély, mivel az orrpolipokat ugyanazon a szinten tartják, nem pedig csökkentik vagy akár megszüntetik. Ez részben annak köszönhető, hogy az orrpolipok alig érhetők el az orrspray-vel, és a spray gyulladáscsökkentő hatása nem elég erős ahhoz, hogy megszüntesse az orrpolipokat.
A második terápiás lehetőség, amelyet sajnos gyakran alkalmaznak az orrpolipok esetében, az orális vagy depó glükokortikoszteroidok. Az asztmaterápián és a reumatikus betegségek terápiáján keresztül azonban tudjuk, hogy ennek a terápiának sok mellékhatása lehet - erre valóban figyelmeztetni kell!
Milyen mellékhatások jelentkezhetnek orális polip terápiával orális vagy depó glükokortikoszteroidokkal?
Szakértők szerint nincs általában biztonságos adag orális vagy szisztémás glükokortikoszteroidokra. Nyilvánvalóan nagyon eltérő, hogy mely betegek milyen körülmények között reagálnak és milyen adagra. Előfordulhat, hogy az orális vagy szisztémás glükokortikoszteroidok például cukorbetegséget vagy csontanyagcsere-rendellenességeket váltanak ki. Az orális vagy szisztémás glükokortikoszteroidokat ezért a lehető legnagyobb mértékben korlátozni kell. Az EP 2 OS irányelvek (European Position Paper on Sinusits) bizonyos esetekben glükokortikoszteroid kezelést javasolnak, amelyet évente négyszer, három hétig kell végrehajtani. Még ezt is el kell kerülni, mert az már túl sok lehet.
Vannak-e más terápiás lehetőségek az orrpolipok számára?
Végül az orrpolipok műtétének lehetősége még mindig fennáll, bár ezt a kifejezést differenciáltan kell szemlélni. Ez azzal a ténnyel jár, hogy sajnos nincs általános definíció a polipózis nasi "műveletére". Az "operáció" alatt egyaránt érthetjük a polipok szövetbarát kihámlását, valamint az egész nyálkahártya területének, beleértve az orrmelléküregeket, intenzív és kiterjedt tisztítását. Ennek az a következménye, hogy egy művelet hatékonysága nagyon eltérő lehet. Mivel az orrpolipok krónikus gyulladás, ismételt műtétekre lehet szükség, a legszélsőségesebb esetben akár harminc műtét is előfordulhat egy életen át.
Jelenleg megfigyelhető az orrpolip műtétek tendenciája, bár az adatok még nem igazán meggyőzőek, hogy az orr és az orrmelléküregek nyálkahártyáját teljesen el kell távolítani a siker érdekében. Ez különösen igaz a 2. típusú gyulladás orrpolipjaira.
Ebből arra lehet következtetni, hogy az orrpolip műveletek, amelyek során nagyon kevés szövetet távolítottak el, általában kevésbé sikeresek, és nagyobb valószínűséggel vezetnek az orrpolipok kiújulásához?
Sokáig a minimálisan invazív beavatkozásokat általában tolerálhatóbbnak tartották. Ennek megfelelően funkcionális endoszkópos sinus műtétet (FESS) nagyon gyakran alkalmaztak, az orrpolipok eltávolítására is. Azt azonban nem vették figyelembe, hogy sok, a 2-es típusú gyulladásos orrpolipban szenvedő beteg nem reagál erre a műtéti módszerre, mert a gyulladásos források nincsenek teljesen megszüntetve. Jelenleg azt feltételezik, hogy ezeknek az orrpolip betegeknek a műveleteit kiterjedtebbnek kell lenniük. A szakértők közötti vita ezért jelenleg arra a kérdésre összpontosít, hogy pontosan mennyire kiterjedt. Úgynevezett Draf III műtétekről beszélünk, amelyek során a frontális sinust szélesre nyitják az orrtól, hogy ott a nyálkahártyák is teljesen eltávolíthatók legyenek.
Hogyan hajtják végre a Draf III műveleteket az orrpolipokon?
Magam is nagy sikerrel hajtom végre ezeket a műtéteket az orrpolip pácienseim körülbelül 5-10 százalékánál. Ennek kritériuma az, hogy a beteg 2-es típusú orrpolipban szenved, vagyis rendelkezésre állnak a megfelelő biomarkerek, például eozinofilek és IgE, és hogy már végeztek orrpolip-műveleteket, amelyek nem vezettek a kívánt eredményhez, mert a polipok kiújultak.
Ezeket az átfogóbb beavatkozásokat „újraindításnak” nevezem. Ez azt jelenti, hogy a nyálkahártyát és annak „hibáit” „kezdetre” állítják. A gyulladás, annak hámhibái és negatív baktériumai (mikrobiom), valamint a védekezés gyengeségei, például a vírusok és baktériumok ellen, megszűnnek, és a mikrobiómot visszatesszük a "kezdetbe". Az orrszeptum nyálkahártyája, az orrfenék és bizonyos körülmények között a középső turbina megmarad, és hat-nyolc hét elteltével egy nagyon finom, működő új nyálkahártya is kialakul az orrmelléküregekben.
Már meg tudja becsülni, hogy egy Draf III műtét meddig tarthat az orrpolipokra?
Az orrpolipokkal végzett Draf III műtétek célja a gyulladás leállítása. Ehhez valóban el kell távolítani a gyulladásos folyamatban részt vevő összes "játékost", és még mindig nem tudjuk, melyik játékos játszik szerepet a "játékban", és kezdje elölről.
Mivel az orrpolipokkal végzett Draf III műveletek viszonylag új megközelítés, jelenlegi kutatásaink az első három évre összpontosítanak. Az eredmények sokkal jobbaknak tűnnek, mint a hagyományos módszerekkel, és jelenleg a betegek gyulladásának lefolyásával kapcsolatos vizsgálatainkkal foglalkozó kiadványokon dolgozunk.
Milyen további terápiás lehetőségek vannak az orrpolipok kezelésére?
Az orrpolipok kezelésének új terápiás formái, a biológia, alapvetően ugyanazt a megközelítést követik, mint a Draf III műtétek, mert ezek is megváltoztatják az orrnyálkahártya mikrobiomját. Alapvető fontosságú, hogy a terápia a gyulladás ellen irányuljon, legyen szó az összes érintett nyálkahártya eltávolításáról, vagy olyan antitest adásával, amely ezt a gyulladást teljesen szabályozza. Ha ez sikerül, más másodlagos változások is bekövetkeznek, például felépül a hámgát. Ezenkívül a mikrobiom kóros csíráinak megélhetése megszűnik, és más csírákkal helyettesítik őket.
Ez a hatás részben egy nagyon érdekes tanulmányban volt látható a belvárosi asztmáról. 1) Megmutatható volt, hogy a vírusfertőzések lényegesen ritkábban fordulnak elő asztmásoknál, ha a Th-2 gyulladást ki lehet kapcsolni. Ez azt jelenti, hogy a krónikus gyulladás a nyálkahártya szövetének gyengítő tényezője, amelyet vírusok, baktériumok, gombák stb. Használnak ki, és táplálja a gyulladást. Amint a hibát, vagyis a gyulladást megakadályozzák, a rendszer visszajátssza magát, és visszatér egészséges szintre.
Az orrpolipok biológiai terápiája a gyulladás leküzdését is célozza ...
Az asztmás terápiához hasonlóan az orrpolipok biológiai terápiájának célja a 2-es típusú gyulladások megtámadása. A mechanizmusok ugyanazok, függetlenül attól, hogy az alsó vagy a felső légutakról van szó. A mediátorok ugyanazok az asztma és az orrpolipok, az IL-4, az IL-5, az IL 13, esetleg az IL-33 és az IgE esetében is. Ennek megfelelően ugyanazok a molekulák segítenek a felső és az alsó légúti gyulladás támadásában is. Orrpolip betegeink kb. 85 százaléka ugyanazokkal az antitestekkel kezelhető, mint a súlyos asztma, amely általában csak akkor reagál a biológiai gyógyszerekkel történő kezelésre, ha ez egy 2-es típusú gyulladás.
Ezenkívül sok Th-2 típusú orrpolipban szenvedő betegnek már van kísérő asztma. Korábban azonban ezeket a betegeket főként asztmával kezelték, az orrpolipok kevésbé voltak fókuszban. Ennek oka, hogy az orrpolipokat inkább "műtéti betegségnek" tekintik, és csak most kezdik el fontolgatni a farmakológiai megoldásokat. Fontos megérteni a patofiziológiát és figyelembe venni azt a terápiás döntések meghozatalakor.
Van-e már biológiai anyag az orrpolipok kezelésére?
Három fő biológiai anyag van jelenleg a III. Fázisú vizsgálatokban az orrpolipok monoklonális antitestekkel történő kezelésére:
• Anti-IL-5 receptor mepolizumab
• Anti-IL-4 receptor alfa dupilumab
Mindhárom készítmény nagyon jó eredményeket mutat. Nemrégiben publikáltunk egy biológiai vizsgálatot azokról a betegekről, akik visszatérő eozinofil orrpolipokban szenvedtek a helyi kortikoszteroidokkal történő kezelés ellenére. Ezeknek a betegeknek a műtét iránti igény jelentősen csökkent az anti-IL5 terápia alatt. 2)
A III. Fázisú vizsgálatok eredményeit 2018-ra és a 2019-es indikációt várjuk, és csak ezután kezelhetők az orrpolipos betegek.
Ha ez a három gyógyszer 2018-tól alkalmazható lenne az orrpolipok kezelésére?
El kell mondani, hogy az asztmában sem minden betegnél alkalmaznak biológiai anyagokat, itt vannak „szelekciós mechanizmusok”. A biológiát ezért csak akkor alkalmazzák asztmaterápiára, ha az asztma súlyos, és ha az összes többi terápia nem képes kezelni a tüneteket.
Ezeket a „szelekciós mechanizmusokat” az orrpolipoknál is alkalmazni fogják, csak az a kérdés, hogy milyen formában. Elképzelhető lenne, hogy az orrpolipok biológiai alkalmazása bizonyos számú korábbi műtéthez vagy a kísérő asztmához köthető. A korlátozásokat még nem határozták meg, de léteznek, mert a biológiai terápiák drágák.
Sok orrpolipot spórolna meg a betegeknél, ha a biológiai anyagokat korábban alkalmaznák ...
Tapasztalataim alapján tudom, hogy a betegek mindig a terápiát részesítik előnyben, amely megmenti őket egy műtét miatt. Az orrpolipok esetében további bonyodalom, hogy legalább a manapság még mindig nagyrészt gyakori műveletek sokáig nem hozzák meg a remélt sikert; itt mindenképpen át kell gondolni.
A Draf III műtét azonban nagyon kiterjedt intézkedés és nagy erőfeszítés a sebész számára is. Még több mint 10 000 művelet után és sok rutin mellett is körülbelül 2,5 órára van szükségem egy "újraindítási művelethez". A "normális" sinus műtéthez azonban lényegesen kevesebb időre van szüksége. Ennek megfelelően csak néhány klinika szakosodott a Draf III műtétre, és itt alternatívákra van szükség olyan betegek számára, akiket másképp nem lehet ellátni, és akiknek a terápiával nem kellene elérniük a szteroid függetlenséget.
Mennyire lehet előre látni, hogy a biológiai terápiák mennyire fenntarthatóak az orrpolipok kezelésében?
Természetesen van tapasztalata az asztma kezelésében, ahol az antitesteket már régóta használják, és egyes esetekben neurodermatitis esetén is. Megfigyelték, hogy az asztmában szenvedő betegek és az orrpolipok különösen részesülnek a biológiai szerekben, mert nemcsak az asztma tünetei javulnak, hanem az orrpolipok is. Az asztma terápiával kapcsolatos tapasztalataink alapján is sokat tudunk a mellékhatásokról, mert a monoklonális antitestek mellékhatásainak adatai mindig megegyeznek, az indikációtól függetlenül.
Vannak-e nemkívánatos mellékhatások a monoklonális antitesteknél? Ha igen, akkor melyik?
Szerencsére eddig nem, és például az omalizumabot nagyon intenzíven használják. Attól tartottak, hogy anafilaxiás reakciók léphetnek fel, de ez nagyon ritkán fordul elő. Időnként felmerültek az aggodalmak, hogy az omalizumab a daganatok gyakoribb előfordulásához vezethet, és ezt a félelmet most is egy nagy tanulmány kizárta. Természetesen nincs hosszú távú tapasztalat az összes biológiai anyaggal kapcsolatban, de eddig a monoklonális antitestek meglepően tolerálhatónak bizonyultak.
Saját tanulmányainkban nasopharyngitis eseteit tapasztaltuk, amely hasonló a náthához. Bizonyos esetekben az injekció beadásának helye, általában a szubkután vagy intravénásan beadott monoklonális antitestek, enyhén reagáltak, és néhány beteg fejfájást jelentett.
Tehát a mellékhatások nagyon enyheek, és jelenleg nem okoznak aggodalmat. Ehhez képest a klasszikus szteroid terápiák jelentősen erősebb mellékhatásokhoz vezetnek, és egy műtét során bekövetkező szövődmény is jelentősen erősebb mellékhatásokat okoz.
A biológia költségeit illetően: Van-e kilátás arra, hogy a biológiai terápiák a jövőben olcsóbbá válhatnak?
Itt csak találgatni lehet. A verseny minden bizonnyal megnő, mert több gyártó antitestekkel kerül a piacra. Ezenkívül a németországi gyógyszerpiaci reformról szóló törvény (AMNOG) minden bizonnyal árszabályozó hatással lesz a biológiai anyagokra is, ezért lesznek szabályozási mechanizmusok. Ezenkívül a következő, esetleg olcsóbb megközelítések a kezdő blokkokban vannak.
Említette, hogy a biológiai anyagokon kívül más új terápiás megközelítések már a kiindulási blokkokban vannak ....
Jelenleg nagyon intenzíven kutatják annak lehetőségeit, hogy a monoklonális antitestektől eltérő módon, azaz a gyulladás megtámadásával valami hasonlót érjünk el.
Például vannak publikációk a DNS-enzim, egy olyan enzim kutatásáról, amely megakadályozza a 2-es típusú reakciót. 3) Ezek olyan kismolekulák, amelyek közvetlenül az orrnyálkahártyára alkalmazhatók. A monoklonális antitestek mellett léteznek más ígéretes terápiás megközelítések is, amelyek, mint mondtam, szintén gyulladással kezdődnek.
Vannak megközelítések az orrnyálkahártyák mikrobiomjára is. Például olyan baktériumokat kutatunk, amelyeket úgy manipulálnak, hogy képesek legyenek bizonyos gyógyszerek aktív előállítására. Ez is sokkal költséghatékonyabb megközelítés lenne. A jövőben, itt öt vagy több évről beszélünk, nagyszámú terápiás megközelítés lesz, amely ugyanazokat a patomechanizmusokat támadja meg - nagyon izgalmas fejlemény.
Tehát az orrpolipok kezelésére a jövőben "sok út vezet Rómába"?
Az alapvető meglátás az, hogy ma már tudjuk, hogy a Th2-közvetített immunválasz kulcsfontosságú az orrpolipok kialakulásában. A monoklonális antitestek szempontjából meghatározó tényező a „koncepció bizonyítása”, ami azt jelenti, hogy először megértjük a gyulladás hátterében álló mechanizmusokat, és be tudjuk mutatni a terápia hatékonyságát.
Ma már tudjuk, hogy például az anti-IgE megtámadja a gyulladást, és miért csökken jelentősen az orrpolip betegek polip pontszáma. Ezen ismeretek alapján csak azt lehet megvizsgálni, hogy a gyulladás más módon is megtámadható-e, vagy hasonló mechanizmusok elérhetők-e. A hatóanyag helyi alkalmazása, az antitestek miniatürizálása nanotestek alkalmazásával - ezek mind új megközelítések az innovatív terápiák számára, valamint az orrpolipok kortizonnal történő klasszikus kezelésének lehetséges alternatívái, és az operációk - egy új korszak a betegek számára.